Il corso è costituito da due moduli: l'obiettivo del I è quello di rendere familiare al lettore i livelli di evidenza, quello del II di conoscere la forza delle raccomandazioni suggerite dal sistema GRADE. Alla fine dei 2 moduli vi verranno proposte una serie di domande a scelta multipla (POST-TEST), per verificare l'apprendimento raggiunto. Una volta completato il questionario, riceverete, se lo vorrete, al vostro indirizzo e-mail le risposte corrette. Per considerare superato il Corso è necessario rispondere esattamente almeno al 75% delle domande.

I modulo (durata prevista 20')

Durante l’attività medica quotidiana siamo costantemente bombardati da migliaia di notizie e consigli riguardanti la nostra attività professionale provenienti da riviste specializzate, mass media e report dai congressi, tanto da restarne disorientati; i libri, in passato fonte principale di aggiornamento, offrono informazioni spesso già superate al momento della loro pubblicazione e l’opinione degli esperti risulta  troppo influenzata dalle singole convinzioni personali. Uno strumento relativamente nuovo disponibile per il medico come supporto alle decisioni cliniche che riguardano un determinato intervento è rappresentato dalle Linee Guida (LG).

Domanda n.1 Qual'è la definizione più appropriata di Linee Guida (LG) ?

a) si tratta di raccomandazioni di comportamento clinico elaborate mediante un processo di revisione sistematica della letteratura e delle opinioni di esperti per assistere medici e/o pazienti a decidere le modalità assistenziali più appropriate in specifiche situazioni cliniche.

b) si tratta di protocolli in cui  schemi di trattamento ben definiti vengono proposti al clinico, con lo scopo di essere seguiti pari passo.

c) si tratta di raccomandazioni, stese da una giuria al termine di una presentazione e consultazione di esperti, che sintetizzano le conoscenze scientifiche su un dato argomento.

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Si possono distinguere LG basate sull'evidenza e LG non basate sull'evidenza. Il nucleo del primo approccio, che si caratterizza per il rigore della produzione, è rappresentato dalle prove (evidence) che è necessario raccogliere attraverso una ricerca sistematica della letteratura relativa all’argomento che si intende trattare e da una valutazione delle stesse con metodologia trasparente e riproducibile.

Domanda n.2. Quali sono le 3 caratteristiche principali che caratterizzano una LG basata sull'evidenza ?

a) la presenza attiva durante la sua stesura di esperti riconosciuti internazionalmente, la valutazione sistematica della letteratura, l'uso di una terminologia EBM.

b) la multidisciplinarietà del gruppo che redige la LG, la valutazione sistematica della letteratura, la gradazione delle raccomandazioni.

c) la multidisciplinarietà del gruppo che redige la LG, l'uso di una terminologia EBM, il suo aggiornamento con cadenza periodica.

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E' opportuno che coloro che intendono realizzare una LG su di un determinato argomento adottino un sistema di gradazione della forza delle raccomandazioni che intendono suggire. Questo perchè l'evidenza sui cui queste raccomandazioni si basano non è tutta della stessa qualità,derivando alcune volte da piccoli studi di laboratorio o da una serie di casi, altre volte da ampi studi clinici accuratamente progettati. Poichè l'evidenza di scadente qualità può portare a suggerimenti che non sono nell'interesse del paziente è essenziale conoscere se  una raccomandazione è "forte" o debole". Esistono diversi modelli di classificazione che sono stati adottati da vari gruppi e Società Scientifiche interessati alla produzione di LG. Nel box 1 vengono illustrati i criteri che dovrebbero caratterizzare un sistema di gradazione ottimale delle raccomandazioni.

Nel 2000 di fronte alla presenza di innumerevoli sistemi di questo genere, alcuni dei quali tanto complessi, da creare alla fine confusione, si è creato un gruppo collaborativo informale di studiosi con lo scopo di sviluppare un approccio sensibile e condiviso in questo campo. Il suo nome è GRADE (Grading of Recomendations Assessment, Development and Evaluation System) e ha realizzato in poco tempo un sistema di gradazione in campo sanitario condiviso dal mondo scientifico internazionale. Il processo sequenziale proposto dal gruppo GRADE prevede inizialmente di partire con la definizione di alcuni quesiti clinici ben circostanziati, che riguardano l’argomento prescelto dalla LG, per poi continuare con la ricerca dell’evidenza disponibile, con la sintesi  e la valutazione della sua qualità e terminare con raccomandazioni non ambigue capaci di rispondere alle domande che gli sviluppatori si sono posti inizialmente. 

Prima di tutto bisogna perciò...

DEFINIRE UN QUESITO CLINICO IN MODO STRUTTURATO

Domanda n.3. Qualsiasi domanda relativa alla gestione di un problema clinico è costituita da 3 componenti, quali ?

a) L'età dei pazienti a cui si riferisce, le alternative di intervento possibili, gli effetti collaterali.

b) L'intervento/esposizione considerati,il confronto con le possibili alternative, gli eventi avversi.

c) la popolazione di pazienti a cui si riferisce, il tipo di intervento/esposizione considerati e l’ esito di interesse.

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IDENTIFICARE LA QUALITA’ DELL’EVIDENZA

Per rispondere al quesito posto è necessario realizzare una ricerca esaustiva della letteratura allo scopo di selezionare tutti gli studi di migliore qualità ( Revisioni Sistematiche, Metanalisi, Studi Clinici Randomizzati e in mancanza di questi, studi osservazionali, case report, ecc) per quel determinato argomento. Per ottenere questo scopo conviene utilizzare i più importanti motori di ricerca (Medline, Cochrane Library, Embase) inserendo apposite parole chiavi. Gli esiti della ricerca devono poi venir accuratamente esplicitati, affinchè i  risultati siano trasparenti e riproducibili per il lettore.

Alla domanda "Quali sono le indicazioni all'uso degli antibiotici nella sindrome influenzale per fascia di età e condizione di rischio", gli autori della LG sulla gestione della sindrome influenzale hanno trovato in letteratura:

Totale studi reperiti 525, totale studi selezionati 63, totale studi estratti 8.

Studi inclusi: 5 Revisioni Sistematiche, 1 Studio Osservazionale, 2 Linee Guida.

Domanda n.4 Quale delle seguenti è la definizione più corretta per gli Studi Osservazionali ?

a) Sono ricerche in cui gli investigatori, dopo aver assegnato due tipi diversi e alternativi di trattamento, osservano le differenze di efficacia.

b) Sono ricerche nelle quali gli investigatori, raccogliendo informazioni riguardanti le misure di interesse senza esercitare alcuna influenza sugli eventi, cercano di valutare le possibili associazioni fra diversi fattori  e sviluppo di una particolare malattia o condizione.

c) Sono ricerche in cui gli investigatori assegnano due diversi trattamenti alternativi in modo del tutto casuale, per poi valutare la differenza di esito.

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SINTETIZZARE L’EVIDENZA

Dopo aver reperito le fonti si preparano delle schede (i profili) che riassumono le principali caratteristiche  degli studi trovati  (tipo di disegno, limitazioni, principali risultati) box 2.

VALUTARE LA QUALITA’ DELL’EVIDENZA

La decisione se seguire o meno una certa strategia di trattamento non dipende soltanto dall’entità dei risultati trovati negli studi, ma anche dal grado con il quale possiamo essere confidenti che la stima dell’effetto sia effettivamente corretta. Basandosi su questo concetto il sistema GRADE classifica la qualità dell’evidenza in 4 categorie: alta, moderata, bassa, molto bassa Box 3

Gli Studi Clinici Randomizzati con disegno rigoroso e senza limitazioni metodologiche partono da un’alta qualità di evidenza, ma esistono dei limiti che possono modificare verso il basso questo giudizio.

Fattori che possono diminuire la qualità dell'evidenza

- Limiti nel disegno dello studio che possono distorcere (to bias) le stime dell’effetto di un trattamento, come  l’inadeguatezza dell’occultamento della lista di randomizzazione, la mancanza di cecità, le notevoli perdite al follow-up, l’esecuzione dell’analisi “per protocollo” anziché per “ Intention To Treat”. Lo studio di Mungan et al per esempio, di confronto fra immunoterapia iniettiva e sublinguale in pazienti asmatici e rinitici sensibilizzati agli Acari, a causa di una randomizzazione incerta e del parziale mascheramento dei pazienti  deve esser considerato di  qualità metodologica bassa,

Domanda n.5  Quale delle seguenti affermazioni riportate nei metodi di questi studi randomizzati potrebbe averne abbassato la qualità ?

a) L'assegnazione dei pazienti ai due gruppi di trattamento è stata decisa sulla base della data di nascita dei bambini. Coloro il cui anno di nascita terminava con un numero pari sono stati assegnati al trattamento A, quelli con un numero dispari al placebo.

b) L'assegnazione dei pazienti ai due gruppi di trattamento è stato deciso dal lancio di una moneta da parte dell'esaminatore. Quando usciva "testa" il bambino riceveva il trattamento A, "croce" il placebo.

c) L'assegnazione dei pazienti ai  due gruppi di trattamento è stata decisa da una tabella di numeri random generata da un computer

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- Inconsistenza o variabilità dei risultati che è presente quando alcuni studi dimostrano un effetto positivo, mentre altri simili non lo mostrano affatto. Questo comportamento può dipendere da:

1) dosaggio diverso dei farmaci utilizzati.
2) diversa gravità dei pazienti (un medicinale può avere maggiori effetti nella popolazione più ammalata).
3) diverso tempo di follow-up.

-Incertezza nella direzione: si determina quando per esempio non c’è un confronto diretto fra  due terapie alternative, ma il confronto avviene indirettamente tra il primo farmaco con il placebo e il secondo farmaco con il placebo, oppure quando le popolazioni o gli esiti dei vari studi sono diversi fra di loro.

-Imprecisione per lo scarso numero di partecipanti o per la presenza di esiti con ampi Intervalli di Confidenza.

-Bias di pubblicazione, es. piccolo numero di studi sponsorizzati da una stessa azienda, mancata identificazione di tutti gli studi (tipicamente quelli con nessun risultato).

Gli studi osservazionali partono da una bassa qualità di evidenza, ma se hanno certi meriti, è possibile  modificare in alto questo giudizio.

Fattori che possono aumentare la qualità dell'evidenza

- Esistenza di stime ampie e consistenti dell'effetto: più ampio è il risultato, più robusta diventa l’evidenza.

Domanda n.6 Quali delle seguenti affermazioni relative a una serie di studi osservazionali potrebbe aumentarne la qualità ?

a) una meta analisi di studi osservazionali ha dimostrato che portare l’elmetto in bicicletta riduce il rischio di traumi cranici in ciclisti coinvolti negli incidenti, con il seguente margine: OR 0.31, IC95% da 0.27 a 0.37.

b) una meta analisi di studi osservazionali ha dimostrato che il rischio di stroke in pazienti con fibrillazione atriale è aumentato dopo 1 anno, con il seguente margine: OR 1.23, IC95% da 0.97 a 1.8

c) una meta analisi di studi osservazionali ha dimostrato che usare la cintura in auto riduce il rischio di traumi vertebrali, con il seguente margine: OR 0.8, IC95% da 0.6 a 0.9.

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- Esiste un gradiente dose-risposta 

- Aver preso in considerazione tutti i possibili bias presenti. Ad esempio una Revisione Sistematica molto rigorosa di studi osservazionali eseguita nel mondo anglosassone, che includeva un totale di ben 38 milioni di pazienti ha confrontato le caratteristiche e la qualità delle cure ospedaliere vs quelle private. I dati dimostravano una maggior mortalità negli ospedali privati. Gli investigatori hanno ipotizzato la presenza di due possibili bias: 1) i malati che possono permettersi assicurazioni più forti vengono di solito curati meglio e gli ospedali privati ospitano una più alta proporzione di questo tipo di pazienti; 2) i pazienti ricoverati negli ospedali pubblici hanno di solito patologie più grave rispetto a quelli ricoverati nelle strutture private. Entrambe queste "distorsioni" agiscono diminuendo il reale risultato (mortalità), per cui gli investigatori hanno concluso che l'effetto reale è probabilmente più ampio di quello che i dati suggeriscono. Date queste spiegazioni si può ritenere l’evidenza derivata da questo tipo di studi osservazionali di qualità moderata anziché bassa.

II modulo (durata prevista 15').

Una volta che gli studi sono stati valutati e sintetizzati, l’approccio del gruppo di lavoro GRADE prevede la stesura di raccomandazioni, relative ai quesiti clinici posti inizialmente, che non vengono fatte derivare rigidamente dalla qualità dell’evidenza (ed è questa probabilmente la più importante novità rispetto ai precedenti sistemi di gradazione usati in passato), ma risultano dall’integrazione fra quest’ultima e il bilancio fra i benefici dell’intervento da una parte e i suoi rischi, "peso" e i costi dall’altro; il sistema GRADE consente così forti raccomandazioni supportate da evidenze che possono anche essere di bassa qualità e nello stesso tempo raccomandazioni deboli basate su evidenze di alta qualità.

DECIDERE LA FORZA DI UNA RACCOMANDAZIONE

La forza con la quale viene raccomandato un intervento da parte degli estensori di una Linea Guida, riflette il grado in cui si può essere confidenti che i suoi effetti positivi superino quelli negativi. Anche se il bilancio fra gli effetti desiderabili ed indesiderabili è in realtà un continuum, il sistema GRADE classifica le raccomandazioni in maniera dicotomica, in forti o deboli.

4 sono i punti che devono essere considerati per decidere  la forza di una raccomandazione:

-  Incertezza sul bilancio fra effetti desiderabili ed indesiderabili, esempio di raccomandazione forte = somministrare steroidi alla madre di un bambino che nascerà prematuro supera grandemente (riduce la probabilità del distress post-natale) i rischi (quasi nessuno); esempio di raccomandazione debole = somministrare ai pazienti a basso rischio con fibrillazione atriale warfarin determina una piccola riduzione dello stroke, ma aumenta il rischio di sanguinamento.

Domanda n.7. Quale delle seguenti affermazioni è corretta ?

a) Tanto più larga è la differenza fra effetti positivi e negativi di un intervento tanto più appropriata risulterà una raccomandazione forte.

b) Una raccomandazione forte è appropriata solo se l'effetto dell'intervento è risultato positivo in tutti gli studi randomizzati disponibili.

c) Una raccomandazione forte non può mai derivare da studi osservazionali.

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-  Qualità dell’evidenza, esempio di raccomandazione forte =  molti trial randomizzati di alta qualità hanno stabilito il beneficio degli steroidi inalatori nell’asma; esempio di raccomandazione debole = se esaminiamo l’uso delle calze compressive nel ridurre il rischio di trombosi venose profonde, gli studi in proposito dimostrerebbero grossi benefici, ma non sono stati eseguiti in cieco, per cui risultano metodologicamente deboli.

-  Incertezza  o variabilità nei valori e nelle preferenze dei pazienti.

Considerate ora questo esempio: un nuovo chemioterapico prolunga di 4 mesi il rischio di recidiva dopo intervento per melanoma avanzato. Nel 50% induce profonda, prolungata mielodepressione.

Domanda n.8. Quale suggerimento ritieni più in linea con il punto precedente ?

a) Gli estensori della LG per il trattamento del melanoma hanno deciso di suggerire l'uso di questo antiblastico con debole raccomandazione per tutti i pazienti, perchè in ogni caso i benefici attesi sono controbilanciati da una probabilità molto alta di eventi avversi gravi.

b) Gli estensori della LG per il trattamento del melanoma hanno deciso di suggerire l'uso di questo antiblastico con raccomandazione forte per tutti i pazienti, perchè i benefici, rispetto alla terapia tradizionale, sono sensibili e la mielodepressione  seppur importante, può essere ben controllata dagli antibiotici a disposizione.

c) Gli estensori della LG per il trattamento del melanoma hanno deciso sulla base delle possibili diverse valutazioni di differenziare il loro suggerimento: l'uso di questo antiblastico viene proposto con raccomandazione forte nei giovani e con raccomandazione debole negli anziani.

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E’ importante nel valutare il rapporto rischio /beneficio conoscere con esattezza il rischio di base che ha un soggetto nei confronti dell’evento avverso che l’intervento ha intenzione di evitare.

Ad esempio se consideriamo un paziente di 65 anni affetto da fibrillazione atriale senza altri fattori di rischio per stroke, il suo rischio individuale di sviluppare uno stroke nel prossimo anno sarà del 2%. Se assumesse warfarin al posto dell’aspirina il suo rischio si ridurrebbe all’1% (la Riduzione del Rischio Relativo con il warfarin vs aspirina è di circa il 50%). Alcuni pazienti molto preoccupati di avere uno stroke accetterebbe anche questa piccola riduzione altri no, se il rischio di base fosse più alto diciamo del 25% (la RRR è sempre del 50%),probabilmente un numero maggiore di pazienti preferirebbero il warfarin vs aspirina.

-  Incertezza se l’intervento rappresenta un utilizzo saggio delle risorse. Esempio di raccomandazione forte = l’uso dell’aspirina, farmaco a basso costo nella profilassi dello stroke nei pazienti con TIA; esempio di raccomandazione debole = l’alto costo dell’omalizumab nel trattamento dell’asma severo. Man mano che il rapporto fra rischi e benefici diviene più bilanciato la decisione se intraprendere la terapia risulta sempre più influenzata anche dai costi.
Quando il medico si trova di fronte ad un intervento con una debole raccomandazione può illustrare al paziente i vantaggi e gli svantaggi della terapia e assicurarsi che la decisione definitiva venga presa in accordo con i valori del paziente stesso.

LIMITI DEL SISTEMA GRADE

La forza delle raccomandazioni in questo sistema di classificazione, non dipende, come abbiamo visto, solo dalla qualità delle prove raccolte, ma anche dal giudizio (che può essere soggettivo) che gli estensori danno del bilancio fra effetti desiderabili ed indesiderabili dell'intervento. Esiste pertanto il rischio che Linee Guida pratiche che riguardono uno stesso argomento arrivino a suggerire raccomandazioni conflittuali fra di loro, pur dichiarando tutte di rispettare l’evidenza: “un mal di gola”, ad esempio, proprio per questo motivo,potrebbe essere gestito in maniera differente nel Nord America, in Francia e in Finlandia, dove le LG nazionali raccomandano di eseguire un tampone faringeo per confermare la diagnosi e di iniziare un trattamento antibiotico solo sulla base di un suo risultato positivo, rispetto all'Inghilterra, dove la decisione di prescrivere la penicillina, dipende principalmente dalla gravità dei sintomi e l’esecuzione del tampone non è invece ritenuta indispensabile.

In generale discordanze tra LG possono avvenire per motivi validi o non validi.

Domanda n. 9 Quali accorgimenti si devono adottare di fronte a LG che esprimono raccomandazioni discordanti ?

a) Prendere in considerazione solo LG sviluppate sistematicamente (cioè che abbiano esplicitato in modo chiaro la modalità della ricerca effettuata e che questa sia stata esaustiva) e che abbiano preso in considerazione le preferenze del paziente.                    
b)Verificare che la LG quantifichi in termini di rischio relativo ed assoluto l’entità dei benefici e degli effetti avversi raggiunti dagli interventi.                                                                                                                                                                           
c)Entrambe le precedenti.

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Quali domande ci si deve porre per comprendere e giudicare gli eventuali motivi di discordanza tra raccomandazioni  pubblicate da diverse LG ?

Domande riguardanti l’evidenza

a) gli investigatori si so no posti delle domande iniziali differenti ? Ad esempio è opportuno verificare se siano state prese in considerazione popolazioni con diverse caratteristiche (bambini vs adulti, pazienti con forme di malattia lievi vs gravi),  diversi interventi (penicillina vs altri antibiotici, diversi setting (popolazioni in cui la frequenza della malattia reumatica e più o meno comune).

b) Sono stati trovati studi differenti ? Ad esempio è necessario verificare se i criteri adottati per identificare gli studi rilevanti erano diversi fra di loro.

c) I risultati sono stati combinati ed analizzati in maniera differente ? Ad esempio è importante controllare se sono state adottatte tecniche diverse per valutare gli esiti (Odds ratio, Rischio Relativo) e per combinare i risultati insieme (effetti random o fissi).

d) La qualità dell’evidenza è stata valutata differentemente ?  Ad esempio si deve verificare se è stato valutato diversamente il rischio di bias esistente negli studi a disposizione.

Domande riguardanti le conseguenze che possono portare a differenti raccomandazioni.

e) Le stime dell’effetto che riguardano gli esiti più importanti sono stati valutati in modo differente ? Ad esempio bisogna controllare se il bilancio fra effetti desiderabili ed indesiderabili variava a seconda del diverso “peso” assegnato a ciascuno di essi. (Gli estensori delle LG sulla faringotonsillite possono aver dato maggior importanza al rischio di malattia reumatica rispetto ai possibili effetti dannosi legati agli antibiotici o viceversa).

f) I giudizi dati sulla qualità dell’evidenza sono risultati differenti ? Ad esempio  è opportuno controllare  se gli investigatori abbiano riposto maggiore o minore confidenza nelle loro raccomandazioni a causa del loro diverso giudizio sulla qualità delle prove esistenti.

g) Le conseguenze sulla salute sono state valutate differentemente ? Ad esempio gli estensori delle LG americane hanno giudicato la prevenzione della malattia reumatica un importante ragione per prescrivere l’antibiotico, mentre quelli inglesi hanno considerato il mal di gola una malattia in ogni caso autolimitante, con complicanze molto rare e hanno posto maggior rilievo ai possibili danni derivati dal trattamento antibiotico.

h) Le conseguenze economiche sono state considerate in maniera diversa ? Ad esempio gli estensori delle LG possono o no aver dato importanza ai costi (degli antibiotici, delle complicazioni, dei test diagnostici).

Le raccomandazioni generalmente possono risultare differenti per uno o due aspetti: nel caso del “mal di gola” la principale ragione di conflitto era dovuto al fatto che in Nord America, Francia e Finlandia si considerava la prevenzione della malattia reumatica così importante da prescrivere gli antibiotici, mentre in Inghilterra le LG ritenevano questa complicazione assai rara  e hanno raccomandato pertanto che la gravità dei sintomi dovesse venir bilanciata con gli svantaggi della somministrazione degli antibiotici.

La Linea Guida rispetta i criteri di sistematicità e di trasparenza previsti dallo strumento AGREE ?

Si tratta di un documento costituito da una checklist con 23 criteri, che permette attraverso la loro verifica una valutazione della validità delle raccomandazioni proposte (8).

SINTESI DEI PUNTI CRUCIALI

- La formulazione di una Linea Guida dovrebbe includere una chiara domanda, con la specificazione di tutti gli outcomes importanti per il paziente.

- Il sistema GRADE offre 4 livelli di qualità dell’evidenza: alta, moderata, bassa e molto bassa.

- Gli Studi Clinici Randomizzati iniziano con una qualità dell’evidenza alta, quelli osservazionali con una bassa.

- La qualità può venir abbassata come risultato di limiti nel disegno dello studio, per l’imprecisione della stima (ampi Intervalli di Confidenza), per la variabilità dei risultati, per una direzione non univoca degli stessi o per la presenza di bias di pubblicazioni.

- La qualità può venir innalzata se la magnitudine dell’effetto è grande o se c’è un gradiente dose-risposta.

-  Gli esiti critici determinano la qualità generale dell’evidenza.

- Le raccomandazioni che si possono trarre non derivano automaticamente dalla qualità dell’evidenza, ma si basano anche sulla valutazione del bilancio fra effetti desiderabili ed indesiderabili, sulla variabilità e sulla preferenza dei pazienti, sulla considerazione dei costi dell’intervento. Esempi.

-Quando gli estensori di una Linea Guida intendono fornire una forte raccomandazione, dichiareranno “si raccomanda…”, quando questa sarà debole “si suggerisce…” Inoltre la chiarezza delle raccomandazioni richiede che venga ben definita la popolazione target di pazienti e quando sia il caso i dettagli di come il clinico deve somministrare l’intervento.

- i medici hanno la necessità di utilizzare le Linee Guida, che rappresentano un utile strumento per ridurre la variabilità del loro comportamento e migliorare l'assistenza che essi foriscono al paziente. Le raccomandazioni delle diverse LG non devono però essere accettate senza senso critico: per curare bene i loro pazienti i sanitari devono essere in grado di valutarle e di sapere come comportarsi quando esse siano apparentemente in contrasto fra di loro.

FINE DEL CORSO.

QUESTIONARIO POST-TEST a scelta multipla; una volta completato il test ti verranno inviate, se lo vorrai, le risposte corrette al tuo indirizzo e-mail. Per superare il Corso è necessario rispondere in maniera esatta almeno al 75% delle domande.

INIZIA IL TEST

Letture consigliate per approfondire l'argomento "GRADE"

1.  Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Pablo Alonso-Coello, Schünemann H J and for the GRADE . GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strengths of recommendations. BMJ 2008;336;924-926.
2.  Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Pablo Alonso-Coello, Schünemann H J and for the GRADE.What is “quality of evidence” and why is it important for the clinicians ? BMJ 2008;336:995-998.
3. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Pablo Alonso-Coello, Schünemann H J and for the GRADE. Going from evidence to recommendations. BMJ 2008;1049-1051.
4. Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J,Montori VM, Patrick Bossuyt P,  Guyatt GH and for the  GRADE. Grading quality of evidence and strenghts of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ 2008;336;1106-1110.
5. Guyatt GH, Oxman AD, Kunx R, Jaeschke R, Helfand M, Liberati A, Vist GE, Schünemann HJ and for the GRADE Working Group. Incorporating considerations of resources use into grading recommendations.BMJ 2008;336:1170-1173.  

6. Jaeschke R, Guyatt GH, Dellinger P, Schünemann H, Levy MM, Kunz R, Norris S, Bion J; GRADE working group.Use of GRADE grid to reach decisions on clinical practice guidelines when consensus is elusive. BMJ 2008;337:a744.

7 . Oxman DA, Glasziou P, Williams JW. What should clinicians do when faced with conflicting recommendations ? BMJ 2009; 338:188.

8.AGREE Collaboration. Development and validation of an international appraisal instrument for assessing the quality of clinical practice guidelines: the AGREE project. Qual Safety Health Care 2003;12:18-23.

Link con le FAQ sul GRADE