Due giorni in più di Prednisolone orale dopo un’esacerbazione acuta non migliorano il decorso clinico a medio termine nei bambini asmatici.

Revisore: Marcello Bergamini   Pediatra di Famiglia   Ferrara 
marcello.bergamini@libero.it

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A 5- versus 3-day course of oral corticosteroids for children with asthma exacerbations who are not hospitalised: a randomised controlled trial
Chang AB, Clark R, Sloots TP, Stone DG, Petsky HL, Thearle D, Champion AA, Wheeler C, Acworth JP. Medical Journal of Australia  2008; 189 (6):306-310.

DOMANDA
Possono due giorni in più di Prednisolone orale (5 vs 3) migliorare il decorso clinico dei bambini asmatici durante le due settimane successive ad un accesso acuto?

METODI

Disegno: Studio Randomizzato Controllato (SRC), multicentrico, a gruppi paralleli, nel quale i partecipanti venivano stratificati per età (maggiore o superiore ai 6 anni) e per sede di provenienza.

Sede e durata: tre Dipartimenti di Emergenza australiani (Brisbane-Queensland), nell’arco di 3 anni.

Randomizzazione: ottenuta in modo non computerizzato, tramite un sistema a blocchi gestito presso altra sede.

Occultamento della lista di randomizzazione: ottenuto tramite un’etichetta che, di volta in volta, nascondeva quale fosse il successivo gruppo di trattamento.

Criteri di esclusione: oltre ai soggetti con patologie croniche respiratorie,  neurologiche, o di altra natura, venivano esclusi i bambini per i quali si rendeva necessario il ricovero, coloro che stavano assumendo steroidi orali come mantenimento o che ne avessero assunto > 1 dose prima di giungere in Pronto Soccorso.

Criteri di inclusione:
- bambini dai 18 mesi agli 8 anni affetti da asma, definita come più di due episodi di wheezing e/o di dispnea nell’anno precedente, durante i quali era stata dimostrata una risposta clinica al salbutamolo (diminuizione della frequenza e dell’impegno respiratori);
- bambini che si presentavano al Dipartimento di Emergenza per un accesso asmatico acuto (definito come un episodio di asma che avesse richiesto più di 600 mcg di Salbutamolo via MDI, o più di 2,5 gr via nebulizzatore, nel periodo di tempo di un’ora). Per completezza e ai fini delle successive analisi dei risultati, le caratteristiche dell’accesso asmatico venivano valutate attraverso due diverse scale di gravità.

Intervento: al momento delle dimissioni dal Dipartimento, oltre alla terapia inalatoria con Salbutamolo secondo linee guida:
- un gruppo di bambini (sperimentale) riceveva la prescrizione di assumere 1 mgr/kg/die di Prednisolone orale per 5 giorni,
- l’altro gruppo (placebo) riceveva Prednisolone orale per 3 giorni e poi per altri 2 giorni una soluzione orale placebo, del tutto simile al farmaco attivo.

Cecità: sia i medici che i genitori dei pazienti risultavano essere ciechi al trattamento instaurato (doppio cieco).

Follow-up:  nella seconda giornata dello studio e, successivamente, ogni settimana e per un tempo programmato di 28 giorni, un operatore addestrato eseguiva un follow-up telefonico, durante il quale intervistava i genitori in merito ai rilevamenti fatti. A causa di problemi tecnici legati alla compliance genitoriale, gli autori decisero, in itinere, di interrompere il follow-up dopo due settimane anziché quattro.

Indicatori d’esito:
Gli Autori hanno deciso di individuare un solo outcome primario, proporzionale, rappresentato dalla differente percentuale, all’interno dei 2 gruppi, dei bambini esenti da sintomi asmatici a 7 giorni dall’esordio. I sintomi asmatici erano stati registrati a domicilio dai genitori per mezzo di uno Score/Diario (daily daytime scale score, vedi Tabella 1) precedentemente validato in soggetti di età superiore ai 18 anni da un altro gruppo di ricercatori [1].

Tabella 1 (da voce bibliografica 1, modificata)

Legenda = 1) 0 in nessun momento, 6 sempre; 2) 0 mai, 6 severamente disturbato; 3) 0 più del solito, 6 meno del solito; 4) 0 mai, 6 sempre.

Veniva considerato “asthma free” il bambino con uno score medio dell’asma inferiore a 0,2.
I principali outcomes secondari prescelti, anch’essi derivati dalle interviste telefoniche alle famiglie:
- la variazione media, nei 2 gruppi, di un punteggio non validato sulla Qualità di Vita (QoL) del bambino asmatico, il Paediatric Asthma Caregiver’s Quality of Life Questionnaire (PACQLQ) [2];
- la variazione media, nei 2 gruppi, di uno score della tosse raccolto dai familiari, validato nel bambino dallo stesso gruppo di Anne Chang [3];
- la variazione media del già citato score dell’asma.

La numerosità campionaria era stata calcolata a priori sull’ipotesi che i due giorni suppletivi di terapia con Prednisolone avrebbero dovuto determinare il 30% in più di bambini liberi da sintomi asmatici al 7° giorno.

PRINCIPALI RISULTATI
Dei 535 bambini potenzialmente arruolabili che si erano presentati ai tre Dipartimenti di Emergenza solo 201 furono randomizzati, 101 nel “gruppo 5 giorni” (intervento) e 100 nel “gruppo 3 giorni” (placebo).
Le loro caratteristiche di partenza quali età, sesso, esposizione al fumo, gravità di presentazione dell’asma ed altri parametri correlati alla storia clinica pregressa, risultarono simili nei due gruppi, a testimonianza del buon esito del processo di randomizzazione.
Ben 36 bambini (15 nel “gruppo 5 giorni” e 21 nel “gruppo 3 giorni”) abbandonarono il protocollo di studio per motivi vari che vengono chiaramente esplicitati nel testo dell’articolo e che non risultarono essere significativamente diversi all’interno dei singoli gruppi. Una perdita del 18%, molto vicina alla soglia critica del 20% oltre la quale, per convenzione, i risultati di un lavoro andrebbero rifiutati.
Tutti i partecipanti furono correttamente analizzati al termine dello studio nei rispettivi  gruppi di randomizzazione (analisi Intention to Treat o ITT). Fu fatta anche una analisi dei soli soggetti che avevano portato a termine il protocollo di studio (analisi Per Protocollo).

Risultati/Outcome primario: sia nell’analisi ITT che nell’analisi PP, la differenza fra le percentuali di bambini senza sintomi asmatici (rilevati tramite il Daily Daytime Scale Score) al 7° giorno dall’esordio, fu assolutamente non significativa, pur attestandosi su una stima puntuale del 4% a favore del gruppo sperimentale (42% vs 38%).

Risultati/Outcome secondari: una diminuzione degli score della tosse e dell’asma (al 5°, 10° e 14° giorno), così come un aumento dello score sulla qualità di vita (al 7° e al 14° giorno), fu documentato in entrambi i gruppi, ma queste variazioni non risultarono significativamente differenti nei due gruppi.
Gli Autori hanno tentato anche una analisi di sottogruppo, separando i pazienti con diverse gravità di asma all’esordio, ma anche in questo caso le differenze fra i vari indicatori d’esito non risultarono significative.
Gli eventi avversi, di natura comportamentale, furono 5 in totale, equamente distribuiti.

CONCLUSIONI

Due giorni supplementari di Prednisolone orale non determinano vantaggi clinici rilevanti durante il decorso a medio termine dei bambini che hanno superato la fase acuta di una esacerbazione asmatica di lieve o  media gravità.

COMMENTO

Il lavoro del gruppo australiano di Anne Chang si presenta come un esempio di SCR metodologicamente corretto, grazie alla presenza di alcune caratteristiche importanti quali:
- la buona qualità dei metodi di randomizzazione e di occultamento della lista;
- la loro chiara esposizione nel testo;
- la presenza di un diagramma di flusso che consente di seguire, in modo trasparente, il percorso dei pazienti arruolati dall’inizio alla fine dello studio;
- la scelta di esprimere l’indicatore d’esito primario in modo proporzionale (la percentuale di bambini che in ogni gruppo raggiungevano una situazione clinica di guarigione);
- la definizione di un ben preciso vantaggio atteso grazie alla terapia sperimentale, ovvero 30 % di bambini guariti in più nel gruppo “5 giorni” rispetto al gruppo “3 giorni”;
- la definizione a priori della numerosità del campione necessaria per ottenere risultati potenzialmente significativi;
- l’esecuzione dell’analisi Intention To Treat unitamente all’analisi Per Protocollo, al fine di rispecchiare l’andamento delle cose nella realtà quotidiana e non solo nelle condizioni sperimentali ideali dello studio;
- l’esecuzione finale di un’analisi di sottogruppo nei soggetti con diversa gravità delle crisi all’esordio.

Poche obiezioni si possono muovere al lavoro, oltre alla notevole perdita al follow-up cui si è già accennato:
- non vengono perfettamente chiariti i criteri di inclusione dei pazienti per ciò che riguarda sia la gravità dei sintomi iniziali che l’esatta età dei pazienti arruolabili;
- non vengono ben chiarite la modalità di assunzione del prednisolone (una o due dosi?) e la posologia del salbutamolo eseguito a domicilio;
- viene utilizzato uno score per l’asma validato solo in soggetti di più di 18 anni,  ovviamente in grado di rispondere personalmente alle domande del questionario, dando per scontato che il rilevamento dello score da parte dei genitori possieda un’efficacia diagnostica paragonabile a quella di una visita e/o del rilevamento dei parametri funzionali.

E’ infine interessante notare come le curve che dimostrano la diminuzione, dal 1° al 14° giorno, degli score medi per l’asma nei due gruppi risultino sostanzialmente parallele e sovrapposte: questo fa pensare che, se anche gli autori avessero previsto un vantaggio clinico dal trattamento inferiore al 30%, i risultati del trial non sarebbero cambiati.

BIBLIOGRAFIA

1. Santanello NC, Barber BL, Reiss TF, et al. Measurement characteristics of two asthma symptom diary scales for use in clinical trials. Eur Respir J 1997; 10: 646-651.
2. Juniper EF, Guyatt GH, Feeny DH, et al. Measuring quality of life in the parents of children with asthma. Qual Life Res 1996; 5: 27-34
3. Chang AB, Newman RG, Carlin J, et al. Subjective scoring of cough in children: parent-completed vs child-completed diary cards vs an objective method. Eur Respir J 1998; 11: 462-466.