Il Fluticasone unguento è efficace nel prevenire le ricadute dei bambini con Dermatite Atopica.

Marcello Bergamini  
Pediatra di Famiglia  
Ferrara 
marcello.bergamini@libero.it

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Efficacy and safety of fluticasone propionate 0.005% ointment in the long-term maintenance treatment of children with atopic dermatitis: Differences between boys and girls?
Glazenburg EJ, Wolkerstorfer A, Gerretsen AL, Mulder PGH, Oranje AP   Pediatr Allergy Immunol 2009: 20: 59–66.

DOMANDA
Può essere efficace, e al tempo stesso sicura, una terapia intermittente a lungo termine (16 settimane) con Fluticasone propionato unguento allo 0.005% nella prevenzione di nuove riacutizzazioni di Dermatite Atopica, in pazienti pediatrici già in fase di remissione, per aver assunto lo stesso farmaco in regime terapeutico (4 settimane)?

METODI

Disegno:  studio multicentrico, organizzato in due fasi, la prima prospettica e non comparativa eseguita su un’intera coorte di pazienti con Dermatite Atopica (DA) in fase di riacutizzazione, la seconda con le caratteristiche dello Studio Randomizzato Controllato (SCR), condotto sulla parte di popolazione iniziale che era riuscita ad ottenere la remissione clinica.

Sede e durata:  Dodici centri dermatologici in  Olanda, e uno in Belgio.  Gli Autori non descrivono la durata delle procedure di arruolamento dei pazienti.

Criteri di esclusione:  venivano esclusi i pazienti che avevano fatto uso di terapie sistemiche continuative nel mese precedente l’arruolamento, mentre non erano esclusi coloro che, nell’ultima settimana, avevano ricevuto terapie locali a base di semplici emollienti, di steroidi di minima potenza oppure una terapia antistaminica orale solo al bisogno.

Fase di trattamento acuto

Criteri di inclusione iniziali:  bambini da 4 a 10 anni, non ospedalizzati, che presentavano un flare di Dermatite Atopica (diagnosticata attraverso i criteri di Williams); il flare doveva avere un’intensità attuale quantificabile con un punteggio da 3 a 6 del “three-item severity (TIS) score”, un punteggio basato sull’attribuzione di 1, 2 o 3 punti ad ognuna delle seguenti tre caratteristiche della DA: eritema, edema/vescicolazione ed escoriazione. Tale punteggio semplificato aveva già dimostrato una buona correlazione con il più noto punteggio Scorad, nella sua versione “oggettiva” (objective Scorad), quella che non tiene conto delle componenti sintomatologiche del prurito e della perdita del sonno,  (scala di gravità dei punteggi:  < 15 = DA lieve; > 15 < 40 = DA moderata; > 40  = DA severa).

Intervento: tutti i bambini erano sottoposti, ad un regime di Fluticasone Propionato (FP) unguento, applicato due volte al giorno e per 4 settimane nelle sedi di eczema, anche dopo la scomparsa delle lesioni flogistiche iniziali. Le visite per la registrazione degli indicatori d’esito venivano svolte il primo giorno e dopo 2 e 4 settimane.
Co-interventi: Idrocortisone Acetato crema per le lesioni facciali; cetirizina e salbutamolo al bisogno, rispettivamente per rinite allergica e asma.

Indicatori d’esito:  lo Scorad oggettivo e i punteggi di ognuno dei 3 item del TIS, misurati alle visite di verifica dell’efficacia.

Risultati:  87 dei 90 bambini arruolati completarono lo studio. Al termine di questa prima fase solo il 16% dei pazienti aveva una DA di intensità moderata o severa, a fronte del 96% dei pazienti all’inizio del trattamento. Un analogo trend fu osservato analizzando singolarmente i punteggi relativi ad ognuna delle 3 componenti dello score TIS.

Commenti: sarebbe stato interessante conoscere quanti dei 14 pazienti con Scorad  > 15 alla 4° settimana rientrassero nella categoria delle forme “severe”, ovvero con punteggio > 40. In ogni caso l’efficacia della terapia b.i.d con FP, già peraltro nota, è stata ulteriormente confermata da questo studio. 

Fase di mantenimento a lungo termine

Criteri di inclusione nello studio randomizzato: bambini che avevano completato la fase di trattamento acuto e che avevano raggiunto un punteggio TIS = o < a 1 (definito come “remissione”).

Randomizzazione: tramite una  lista generata dal computer e gestita da un esperto di statistica presente fra gli autori. La modalità di randomizzazione, peraltro, non viene descritta nel dettaglio.
Occultamento della lista di randomizzazione: nessun accenno nel testo.

Intervento: un gruppo di pazienti (attivo) era destinato a ricevere FP unguento in due giornate consecutive la settimana, per 16 settimane; l’altro gruppo di pazienti riceveva un unguento placebo nelle medesime due serate.
Co-interventi: emollienti, due volte al giorno, in entrambi i gruppi.

Cecità: non descritta.

Durata: i pazienti venivano visitati  ogni 2 settimane durante il primo mese, poi una volta al mese fino al termine dello studio. Da notare che l’end-point del lavoro, stabilito ufficialmente alle 20 settimane, poteva essere rappresentato anche dal momento in cui un paziente andava incontro ad una ricaduta (relapse), definita come la presenza di uno score TIS = o > 3.

Indicatori d’esito: 
- primario: lo Scorad oggettivo alla 20° settimana, oppure al momento dell’interruzione dello studio a causa di una ricaduta;
- secondari:
a) la percentuale di bambini che andavano incontro a ricaduta durante il periodo di studio
b) il momento (settimana) della ricaduta stessa.
La numerosità campionaria non risulta stabilita a priori, come invece dovrebbe essere.

PRINCIPALI RISULTATI

- Dei 75 bambini che soddisfacevano i criteri di inclusione della seconda fase, 39 vennero assegnati in modo randomizzato al gruppo attivo e 36 al gruppo placebo (età media 5.8 anni).
- Il sesso fu l’unica caratteristica a non essersi bilanciata nei 2 gruppi : le femmine infatti, rappresentavano ben i 2/3 dei componenti del gruppo attivo (26 femmine, 13 maschi).                                        

Outcome primario:
- l’incremento degli Scorad medi alla 20° settimana risultò statisticamente significativo (+ 12.2 gruppo placebo vs + 7.1 gruppo attivo) con p=0.021. Segnalo che nel testo si trova un apparente errore: il differenziale dello Scorad  nel gruppo trattato è indicato a soli + 3.8 punti anziché a + 7.1.
- la probabilità di avere una DA più severa al termine della permanenza nello studio risultò di quasi 3 volte maggiore nel gruppo placebo rispetto al gruppo trattato, con una Odds Ratio (OR) di 2.82 (IC95% 1.03-7.73), valore al limite della non significatività statistica. In altri termini, la terapia appariva discretamente efficace.
NB. Eseguendo un’analisi della covarianza, gli Autori sono riusciti  ad individuare una verosimile interazione fra sesso ed efficacia della terapia. Hanno di conseguenza analizzato separatamente, a posteriori, le coorti delle femmine e dei maschi, trovando che nelle femmine la probabilità di avere una DA più severa era circa doppia  rispetto alla popolazione totale dello studio [OR = 6.16 (IC95% 1.64-23.13].
Nei maschi invece, questi risultati non raggiungevano mai la significatività.
Conoscendo la scarsa adeguatezza dell’Odds Ratio nel descrivere fenomeni /eventi non rari, ho cercato di ottenere, dai dati numerici esposti nella tabella principale del lavoro (vedi Tabella 2 del lavoro), misure del fenomeno studiato più informative ai fini di una eventuale decisione nella realtà della  pratica clinica.

Tabella 2 dello studio originale: sintesi dei dati dello SCORAD obiettivo

Legenda:  * SCORAD = 0,  ** 0 < SCORAD ≤ 15, *** 15 < SCORAD ≤ 40, **** SCORAD > 40. SMT = Terapia Standard di mantenimento (emollienti), IPL = placebo intermittente, IFP = unguento di fluticasone intermittente.

Ho confrontato pertanto, prima le percentuali di pazienti che, al momento in cui hanno interrotto lo studio, presentavano una DA lieve rispetto a quelli che presentavano una DA moderata, nei trattati e nei soggetti placebo; poi le percentuali di pazienti con DA assente rispetto a quelli con DA lieve, nei trattati e nei soggetti placebo; infine, ho ripetuto le stesse analisi per i due sessi separatamente.Di seguito i risultati.     

                                                                                                                           
1. DA lieve vs DA moderata (intera coorte):
a. Incremento Assoluto del beneficio (IAB) dovuto al trattamento con FP:  34.8% (IC95% 11.6-58).
b. Numero di pazienti da trattare (NNT) perchè uno di essi ottenga uno stato di DA lieve vs DA moderata: 3 (IC95% 1.7-8.6)

2. DA assente vs DA lieve (intera coorte):  IAB e NNT non significativi.

3. DA lieve vs DA moderata (femmine):
a. IAB dovuto al trattamento con FP:  60% (IC95%  32.9-87.3)
b. NNT perchè un paziente ottenga uno stato di DA lieve vs DA moderata:  2  (IC95% 1.1-3.0)

4. DA assente vs DA lieve (femmine): IAB e NNT non significativi.

Per il sesso maschile non è stato possibile documentare alcuna differenza significativa.
In conclusione, la valutazione critica degli unici dati confrontabili secondo metodiche quantitative ha finito per confermare, sia per le analisi primitivamente programmate che per le analisi post-hoc sui differenti sessi, la buona efficacia del FP unguento già dimostrata dal lavoro. Valori di NNT come quelli esposti si ritengono abitualmente ottimi.

Outcomes secondari (le misure dell’effetto RAR e NNT sono state calcolate)

1.  Rischio di esacerbazione (flare) durante lo studio:
A. Intera coorte:
- 44% nel gruppo attivo
- 81% nel gruppo placebo
  Riduzione Assoluta del Rischio (RAR): 37.0%  (IC95% 16.5-57.5)
  Numero di pazienti da trattare per evitare un flare (NNT): 3 (IC95% 1.7-6.1)
B.  Femmine:
  - 80% gruppo attivo
  - 31% gruppo placebo
  RAR:   49 % (IC95% 23.7-74.7)
  NNT:      2   (IC95% 1.3-4.2)
C.  Maschi: 
- 81% gruppo attivo
- 69% gruppo placebo
  Nessuna significatività statistica

2.    Tempo al momento di un flare
A.  2.6 settimane nel gruppo placebo
B.  Non stimabile nel gruppo attivo (> 50% delle ricadute oltre le 16 settimane)

3.  Effetti avversi (comparsi in almeno il 4% di tutti i pazienti)
-   Infezioni virali, infezioni dell’apparato ORL e infezioni respiratorie, per un totale di:
-    5 (14%) nel gruppo placebo
-   18 (45%) nel gruppo attivo
-   Casi severi: nessuno
-   Casi attribuibili alla terapia farmacologia: 3, di cui uno anche nel gruppo placebo (?).

In conclusione, anche per gli outcomes secondari, sembra confermata l’efficacia della terapia di mantenimento, sia per la prevenzione delle ricadute in sé, sia per l’allungamento del tempo di ricaduta.
Il maggior numero di eventi avversi nei pazienti trattati con il farmaco potrebbe essere attribuito alla loro più lunga permanenza nello studio (vedi il paragrafo “Tempo al momento di un flare”). Data la bassa numerosità del campione, non è possibile trarre alcuna conclusione dai risultati del lavoro in termini di eventi avversi. Gli autori in effetti non si cimentano in alcun tentativo di analisi statistica sugli stessi, pur affermando, nella discussione, che il farmaco era risultato ben tollerato.

COMMENTI
- Innanzitutto i difetti metodologici maggiori: gli autori non descrivono alcun sistema per mascherare la lista di randomizzazione (allocation concealment). Non definiscono fin dall’inizio il vantaggio atteso grazie all’intervento studiato né stabiliscono a priori la numerosità campionaria. La seconda fase dello studio, quella  prospettica e comparativa, non era in cieco, e questo è forse il difetto peggiore da rilevare.
- Molte più femmine erano entrate a far parte del gruppo di trattamento a causa, evidentemente, di una mancata efficacia del processo di randomizzazione. Gli autori stessi suggeriscono che questo fatto, unito all’ipotesi che le femmine offrano una migliore aderenza alla terapia, fosse stato la causa della miglior efficacia qui dimostrata dal FP unguento sulle femmine (si tratta infatti di una formulazione che per alcuni soggetti potrebbe  risultare fastidiosa).
- Oltre ad essere un’analisi di sottogruppo,  quella sulle femmine è un’analisi post-hoc, decisa dagli autori: analisi di questo tipo sono da considerarsi appropriate soltanto se decise a priori,  e non in base a variabili rilevate dopo la randomizzazione, come in effetti è successo in questo studio (1). Nonostante queste premesse, siccome il risultato di detta analisi è stato congruente con quello dell’analisi primaria, è lecito accettarlo con una moderata fiducia.
- Il fatto che, nonostante il trattamento settimanale, anche nel gruppo sperimentale si siano verificate esacerbazioni in poco meno della metà dei soggetti, fa pensare che il criterio “TIS = o < 3” fosse alquanto limitativo nel definire il flare; in altre parole, forse veniva considerato flare un’intensità della malattia clinicamente poco rilevante, un’intensità per la quale un bambino, nella pratica corrente, non viene considerato in fase di vera ricaduta.
- Da ultimo, segnalo che si tratta di un lavoro interamente sponsorizzato dall’industria produttrice del farmaco studiato, della quale il primo fra gli autori è dipendente. Alcune scelte nella costruzione e nella conduzione del lavoro sembrerebbero attribuibili a questo dato di fatto.

BIBLIOGRAFIA

1. http://www.agenziafarmaco.it/allegati/bif5_08_sottogruppi.pdf