Il prednisolone orale somministrato nei bambini dell'età prescolare, ricoverati per broncospasmo, non riduce la durata della degenza.

Giovanni Simeone-  Pediatra di Famiglia, Mesagne (BR)

in formato PDF

Oral Prednisolone for Preschool Children with Acute Virus-Induced Wheezing.
Panickar J, Lakhanpaul M, Lambert PC, Kenia P, Stephenson T, Smyth A, Grigg J.
NEJM 2009;360;329-38.

DOMANDA

Nei bambini dell’età prescolare, che si presentano in ospedale e che vengono ricoverati per broncospasmo acuto provocato da un’infezione virale, la somministrazione di steroidi per os è piu' efficace del placebo nel ridurre la durata del ricovero e la gravità dei sintomi?

METODI

Disegno: Studio Clinico Randomizzato  contro placebo in doppio cieco, con partecipanti scelti a blocchi di 10 e stratificati per Centro Ospedaliero, mediante una tabella di numeri random.
Occultamento della lista: la lista di randomizzazione era conservata in un Dipartimento di Farmacia dell'Ospedale, inaccessibile agli investigatori , fino al momento in cui tutti i dati sono stati raccolti.

Cecità: doppio cieco (medici, infermieri, genitori dei pazienti). Il placebo ed il prednisolone erano confezionati in capsule contenenti un ugual volume di lattosio, in contenitori identici con sopra indicato  solo il numero del paziente.  

Periodo di Follow up: lo studio prevedeva tutta la durata del ricovero in ospedale e il periodo di 7 giorni successivo alle dimissioni.

Sede: 3 Centri Ospedalieri del Regno Unito (2 a Nottingham ed 1 a Leicester).

Partecipanti: 700 bambini di eta' compresa tra i 10 mesi e 5 anni (media 26 mesi), 65% maschi, 25% con storia familiare di asma, 40% con anamnesi di eczema, 26% con precedente bronchiolite, che erano stati portati in ospedale su indicazione del curante o per volontà dei genitori per un attacco di broncospasmo, giudicato clinicamente da un medico scatenato da una flogosi virale delle alte vie respiratorie e per i quali era stato deciso il ricovero. Questo veniva effettuato (in Pronto Soccorso, in Osservazione o in un reparto pediatrico) se, nonostante la somministrazione di 10 puff di salbutamolo tramite spray + distanziatore (Volumatic con maschera facciale), oppure di 2,5 mg di salbutamolo in soluzione se  < 3 anni o 5 mg se > di 3 anni mediante nebulizzatore, permanevano sintomi [più di un minimo wheezing  all’ascoltazione del torace, saturazione di ossigeno ≤ 92%, giudizio da parte dell’investigatore che il bambino non poteva rimanere stabile a casa in terapia con salbutamolo per aerosol (fino ad un massimo di 4-6 puff ogni 4 ore tramite distanziatore)].                                                                                            
Venivano esclusi bambini in stato di shock o di grave infezione batterica, quelli con patologie croniche cardiache o polmonari, in terapia immunosoppressiva  o affetti da qualche immuno-deficienza congenita, quelli esposti di recente a casi di varicella, oppure essi stessi con varicella in fase attiva.

Intervento
I bambini, che soddisfacevano i criteri di inclusione sopra elencati e che dovevano essere ricoverati venivano randomizzati in due gruppi:

I gruppo attivo (n= 343): 1 capsula per os contenente prednisolone 10 mg  se età ≤ 24 mesi, 20 mg se età > 24 mesi in polvere, miscelato con 10 ml di una bevanda aromatizzata.
II gruppo controllo (n=344): 1 capsula per os contenente placebo in polvere, indistinguibile dal principio attivo e mescolato con la stessa sostanza.
X 1 volta al giorno X 5 giorni.

Questo trattamento veniva continuato nel corso del ricovero a discrezionalità del medico di reparto, che poteva anche sospenderlo, qualora fosse stato necessario e sostituirlo con steroidi per via sistemica. Inoltre in  accordo con le LG BTS , oltre al farmaco in studio poteva essere somministrato salbutamolo a bisogno per aerosol e ossigeno tramite maschera facciale, in caso di ipossia.
Ai pazienti che erano stati assegnati ai 2 gruppi, subito dopo il ricovero, a 5' dalla somministrazione di salbutamolo, veniva assegnato uno score clinico basale, PRAM (Preschool Respiratory Assessment Measure), che prevedeva un punteggio variabile crescente da 0 a 12, dipendente dalla gravità del distress respiratorio e che  veniva  registrato,  anche dopo 4 , 12 e 24 ore. Al momento della dimissione (decisa dal pediatra del reparto in base alle stesse variabili utilizzate per ricoverare) veniva fornito ai genitori un diario sul quale registrare a casa i sintomi respiratori del figlio, per una durata di 7 giorni e le capsule residue per continuare il trattamento per i 5 giorni previsti.

Eventi considerati
L’evento primario era rappresentato dalla durata della degenza in ospedale, quelli secondari dalle differenze fra i 2 gruppi, al termine dello studio, negli score PRAM a 4, 12 e 24 ore dal ricovero,  nelle dosi totali di salbutamolo somministrate  durante il ricovero e a casa, negli score dei sintomi respiratori dei bambini registrate dai genitori a casa nell’arco dei 7 giorni , nel tempo richiesto al bambino per tornare alle sue normali attivita', nella percentuale degli eventuali nuovi ricoveri dovuti a wheezing nel mese successivo.
La numerosita' campionaria era stata calcolata a priori, con uno studio che avrebbe avuto un potenza dell'80%  nel rilevare una  differenza di 5 ore nella media geometrica di degenza ospedaliera.

Follow up dei pazienti
Per quanto riguarda l'outcome principale 3 bambini  (2 placebo e 1 prednisolone) non hanno completato lo studio, mentre altri 10 che si erano ripresentati in ospedale a breve distanza e che erano stati “nuovamente” arruolati per errore sono stati considerati relativamente alla sola prima volta. Non è stata quindi eseguita una vera e propria analisi “Intention to Treat” (ITT), che prevede la valutazione dei risultati di tutti i pazienti, secondo il loro gruppo di appartenenza, indipendentemente dal fatto che abbiano o meno completato lo studio e che abbiano o meno assunto la terapia, anche se i dati a disposizione comprendono il 98% della popolazione.

PRINCIPALI RISULTATI
Non vengono segnalate differenze significative per quanto riguarda le principali caratteristiche di partenza dei due gruppi. Nessuna differenza statisticamente significativa è stata riscontrata tra i 2 gruppi relativamente ai principali eventi primari e secondari (tabelle 1,2 e 3).

Tabella 1 Outcome primario: durata ospedalizzazione

Tabella 2 Outcome secondari durante il ricovero

Tabella 3 Outcome secondari dopo 7 giorni dalla dimissione

Reazioni avverse
Eventuali reazioni avverse  venivano registrate sia nel corso del ricovero, sia una volta dimesso il bambino a casa,  mediante interviste telefoniche. Non ne sono però state riscontrate alcuna di importante.

CONCLUSIONI

Nei bambini dell’età prescolare che si presentano in ospedale con broncospasmo acuto da lieve a moderato e che vengono ricoverati per questo motivo, un ciclo di 5 giorni di prednisolone orale non si è dimostrato superiore al placebo nel ridurre la durata della degenza e l’intensità dei sintomi.

COMMENTO

Gli Autori, nella progettazione di questo studio si rifanno ad un loro lavoro precedente (1), nel quale avevano dimostrato come la somministrazione di uno steroide per os, da parte dei genitori,  per 5 giorni ,a casa, in bambini con wheezing non riusciva a modificare lo score respiratorio, né diminuiva la necessità del ricovero. Anche ora essi arrivano, in pazienti ricoverati, alle medesime conclusioni. Dal punto di vista metodologico il trial che abbiamo commentato è sicuramente valido, anche se alcuni aspetti possono apparire discutibili, come l’aver posto il limite inferiore di età a 10 mesi per essere arruolati, una situazione che non esclude la possibilità che siano stati inseriti casi di bronchiolite vera e propria o come il non aver eseguito alcun esame colturale per confermare la presenza di un’infezione virale concomitante, che rappresentava uno dei principali criteri per essere ammessi alla randomizzazione.. Nonostante la numerosità campionaria appaia soddisfacente è bene ricordare che altri studi su quest’argomento sono arrivati a conclusioni opposte, come quello di Jartti et al  (2) che ha dimostrato come un ciclo di 3 giorni di prednisolone per os in bambini di un anno ospedalizzati per il primo episodio di broncospasmo, pur non riducendo la durata del ricovero, diminuiva però in maniera statisticamente significativa, rispetto al placebo, le ricadute nei 2 mesi successivi. Ed ancora, osservando lo score basale PRAM dei sintomi della popolazione arruolata nel nostro studio  (media 4.3), è possibile notare come in fin dei conti si trattava di bambini con wheezing di entità  lieve -moderata, molti dei quali forse non sarebbero stati ricoverati in una realtà come quella italiana dove, a differenza che nel Regno Unito, esiste la Pediatria di famiglia. A sostegno della non gravità delle condizioni con cui si erano presentati i pazienti al Pronto Soccorso rimandiamo alla figura 2 dell’articolo originale, da dove si ricava che dopo appena 12 ore dall’inizio della degenza quasi metà dei partecipanti era già stata dimessa. Last but not least è bene considerare anche che su 1180 bambini ritenuti eliggibile per lo studio, ben 318 non vi hanno partecipato per rifiuto dei genitori e nulla sappiamo dell'anamnesi relativa a questi bambini, che lo score clinico che i genitori dovevano registrare tramite un diario, non risulta sia stato validato a livello internazionale e che il “time to return to normal activities “ per un bambino di 10 mesi o poco piu' non è ben chiaro cosa significhi. Ci sarebbe anche piaciuto un giudizio sull’efficacia della terapia anche da parte dei genitori. 

Bibliografia
1. Oommen A, Lambert PC, Grigg J. -Efficacy of short coure of parent-initiated oral prednisolone for vira wheeze in children aged 1-5 years: randomised controlled trial. Lancet 2003; 362:1433-8
2. Jartti T, Lehtinen P, Vanto T,- Evaluation of the efficacy of prednisolone in early wheezing induced by rhinovirus or respiratory syncytial virus- Pediatr Infec Dis J 2006;25:482-8.