L’immunoterapia orale con il latte è in grado di desensibilizzare bambini e giovani adulti con accertata allergia alle proteine del latte vaccino.

 Giovanni Simeone Pediatra di famiglia, Mesagne (BR)

in formato PDF

A randomized, double- blind, placebo-controlled study of milk oral immunotherapy for cow's milk allergy.
Skripak JM, Nash SD, Rowley H, Brereton NH, Oh S, Hamilton RG, Matsui EC, Burks AW, Wood RA.
J Allergy Clinical Immunology 2008;122:1154-60.

DOMANDA

Nei bambini con accertata allergia (mediante SPT + TPO), alle proteine del latte vaccino la desensibilizzazione orale con latte è sicura ed efficace nell’aumentare la dose soglia  in grado di provocare reazioni ?

METODI

Disegno : Studio Clinico Randomizzato controllato contro placebo (in rapporto 2:1).

Occultamento della lista
Non vengono descritte nè la modalità con cui è stata creata la lista di randomizzazione né se siano state adottate precauzioni per preservare il nascondimento della lista (allocation concealment).

Mascheramento
Studio in doppio cieco, con pazienti, medici, e personali sanitario all'oscuro del trattamento.

Periodo di follow-up
Lo studio è durato complessivamente 23 settimane. Dei 20 pazienti randomizzati, 19 hanno portato a termine a termine questo trial (un paziente  del gruppo attivo è stato ritirato  per una grave forma di eczema,  mentre era giunto ad assumere 225 mg di PLV. Gli autori dichiarano di aver effettuato l'analisi Intention To Treat, che prevede l'analisi dei risultati secondo il gruppo al quale i paziente erano stati precedentemente assegnati con la randomizzazione. 

Sede
Dipartimenti di Allergologia Pediatrica della Johns Hopkins University Hospital di Baltimore e della Duke University Medical Center, Durham North Carolina (USA).

Partecipanti
20 bambini e ragazzi tra i 6 ed i 21 anni (media  9 anni nel gruppo attivo, 11 anni in quello placebo, 60% maschi, 55% con anamnesi positiva per allergia alimentare o per eczema, 80% per asma, con una media ciascuno di altre 2 allergie alimentari), che presentavano una storia conosciuta di allergia IgE mediata alle proteine del latte, con Skin Prick Test positivo all’estratto commerciale del latte (diametro pomfo ≥  di quello dell’istamina) o con livelli di  IgE specifiche verso il latte  >0.35kU/L e con un test di scatenamento  (TPO) positivo al latte (definito come una reazione con chiari segni e/o sintomi a una dose cumulativa di 2.5 gr o meno di proteine del latte).
Venivano esclusi coloro che avevano un’anamnesi positiva per anafilassi che aveva richiesto il ricovero o per intubazione dovuta ad asma o che soffrivano attualmente di una forma di asma persistente severo.

I pazienti alla visita iniziale, eseguita durante la I settimana, sono stati sottoposti ad anamnesi, esame obiettivo, test di funzionalita' polmonare, Skin Prick Test e a prelievo per il dosaggio di Ig E e Ig G totali e specifiche. Poi nella settimana successiva veniva loro somministrato il Test  di Provocazione Orale in doppio cieco contro placebo (DBPCFC di partenza) al latte in 2 giorni consecutivi (dosi progressive del prodotto in polvere di 40, 100, 400, 800 e 1200 mg, per complessivi 2.5 gr. , sciolte in un veicolo a base di succo di mela o latte di soia o latte di riso al gusto di cioccolata o di sciroppo di fragole).  Sia il latte in polvere che il placebo in polvere (Prophree della Abbott) venivano mescolati al sopramenzionato veicolo.  Il challenge veniva considerato positivo e perciò stoppato se comparivano chiari sintomi di reazione allergica. il TPO post-immunoterapia al termine dello studio (sempre in doppio cieco contro placebo) seguiva lo stesso schema precedente, ma con l’aggiunta di 3 dosi ulteriori (1600, 2000 e di nuovo 2000 mg), per cumulativi 8 gr di proteine del latte.

I pazienti che presentavano tutti i criteri di  eleggibiità venivano randomizzati a ricevere:

I gruppo (n=13 ) trattamento attivo.

II gruppo (n=7) trattamento placebo.

Intervento
Lo studio prevedeva 3 fasi: I fase “Build -up day”, che si svolgeva in Clinica con una dose iniziale di 0.4 mg di proteine del latte somministrata sotto forma di  polvere, scremata, preparata  da ricercatori-dietologi. Una dose doppia veniva successivamente offerta, ogni 30' fino ad arrivare al dosaggio complessivo massimo di 50 mg (dose cumulativa 98.7 mg).
I partecipanti che riuscivano a tollerare la dose di 12 mg (dose cumulativa 23.7) potevano continuare il trattamento a casa. In questa II fase (“ Daily doses”) della durata di 8 settimane si iniziava con il dosaggio più elevato tollerato in ospedale, per continuare con monodosi giornaliere progressive “preconfezionate”, fino a raggiungere il massimo di 500 mg/die (equivalente a 15 ml di latte). La quantità di latte veniva aumentata ogni 7-14 giorni secondo uno schema prestabilito, solo quando si dimostrava, con una verifica effettuata in clinica, che le precedenti erano state ben tollerate. Ciascun paziente aveva a pronta disposizione difenidramina ed adrenalina auto iniettabile in caso di necessità e teneva un diario dove registrava la dose assunta, il tipo di sintomi eventualmente comparsi e i farmaci utilizzati. Inoltre qualora riferisse una reazione a domicilio più che lieve veniva sottoposto a controllo presso il centro medico di riferimento dello studio, per stabilire se il dosaggio doveva venir modificato (la dose era di solito riportata a quella precedentemente tollerata). I medici erano disponibili 24 su 24 per qualsiasi emergenza e per consigli telefonici.  Nella terza ed ultima fase  (“Daily mantenance”), i partecipanti continuavano ad assumere giornalmente 500 mg di proteine del latte (pari a 15 ml di latte) X altre 13 settimane. Alla fine di questo periodo veniva effettuato un secondo TPO post-immunoterapia, con le modalità descritte precedentemente.  I pazienti del gruppo attivo che riuscivano a tollerare meno di 2540 mg venivano messi nuovamente a dieta stretta priva di PLV, mentre tutti gli altri ricevevano istruzioni sul quantitativo di latte da assumere nella loro dieta in base ai risultati raggiunti. A coloro che alla fine dello studio avevano assunto placebo  veniva proposta o una dieta priva di proteine del LV oppure il trattamento attivo in aperto.

Eventi considerati

Esito primario:
• la differenza fra i 2 gruppi, prima e dopo l’intervento, nelle dosi soglia di proteine del latte oltre le quali compariva una chiara reazione allergica.

Esiti secondari
• La titolazione della soglia (la diluizione più elevata che dava luogo ad un eritema pari almeno a quello provocato  dall’ istamina) dello  SPT finale, effettuato con estratto commerciale di latte  (Green Laboratories, lenoir, NC) diluito a concentranzioni di 1:1, 1:5, 1:10, 1:50, 1:100, 1:1000, 1:10000, 1:100000.
• la percentuale dei pazienti che presentavano gravi reazioni da ipersensibilità.
• la percentuale dei pazienti che manifestavano eventi avversi.
• Le modifiche nel titolo di IgE e di IgG specifiche verso le proteine del latte (alfa lattalbumina, beta lattoglobulina,  e caseina, dosate con la metodica CAP System FEIA Phadia Diagnostic) e quelle della reattività allo SPT.

PRINCIPALI RISULTATI

La dose soglia mediana di proteine del latte vaccino, in grado prima dell’inizio della terapia di causare una reazione era di 40 mg in entrambi i gruppi. Al termine dell’immunoterapia orale è significativamente aumentata in tutti i pazienti (tranne uno) appartenenti al gruppo attivo (mediana + 5100 mg), ma non in quelli che avevano assunto placebo (tabella 1), con una differenza statistica fra i due gruppi.

Tabella 1 Dose di proteine del latte tollerata

La titolazione soglia dello SPT finale si è modificata (la diluizione è aumentata) maggiormente nel gruppo attivo rispetto al placebo al termine del follow-up, ma questa differenza non era significativa (tabella 2).

Tabella 2 Soglia finale di titolazione dello Skin Prick Test

In nessuno dei 2 gruppi si è avuta una modifica significativa dei livelli di IgE specifiche fra l’inizio e il termine del trattamento, mentre i livelli di IgG4 contro le proteine del latte si sono alzate (del 767%) solo nel gruppo attivo.

Eventi avversi
La frequenza mediana di reazioni è stata del 35% (IC 95% da 1 a 95) nel gruppo che assumeva l’immunoterapia orale vs l’ 1% in quello placebo (IC 95% da 0 a 53),   p 0.02.  Le più' frequenti  sono state quelle locali (prurito orale 16% e sintomi gastrointestinali-dolori addominali  2%). Le reazioni multi sistemiche (gastro-intestinali, respiratorie e cutanee) sono stare rare e sono avvenute  con una frequenza mediana dell'1% nel gruppo attivo, dello 0% in quello placebo.  Sono state somministrate 4 dosi di adrenalina per trattare reazioni  in 4 differenti partecipanti del gruppo attivo, 2   durante la fase ospedaliera di build-up e 2 a casa.

Conclusioni

L’immunoterapia orale con il latte è efficace nell’aumentare la dose soglia capace di scatenare reazioni in bambini e giovani adulti con accertata allergia IgE mediata alle proteine del latte vaccino.

COMMENTO
In questo studio, che è tra i primi in questo campo a essere stato condotto in doppio cieco nei bambini, l’immunoterapia orale è risultata efficace nell'aumentare il valore soglia di latte vaccino, capace di scatenare reazioni: in partenza quasi tutti i pazienti dimostravano sintomi già dopo l'assunzione di appena 40 mg di proteine; dopo il trattamento,  la dose media cumulativa in grado di dare reazioni saliva a 5140 mg. E’ da segnalare comunque che anche alla fine dello studio , pur in presenza di una soglia così aumentata, ben 14/18 pazienti  presentavano ancora un qualche tipo di manifestazione allergica al TPO finale.

Questo studio presenta le seguenti debolezze metodologiche:
- manca la descrizione della randomizzazione e non viene riferito se siano state adottate delle precauzioni per mantenere occulta la lista di assegnazione dei pazienti.
- non sono stati definiti in modo chiaro i criteri di inclusione, in particolare ci sembra vaga la definizione di “storia accertata di allergia alimentare”, che dovevano avere i pazienti per essere arruolati.
- non vengono precisati neppure quali dovevano essere i “chiari segni e sintomi” per considerare “positivo” il Test di Provocazione Orale.
- non risulta che gli autori abbiano eseguito il calcolo della numerosità campionaria necessaria affinchè lo studio avesse un potere adeguato: in ogni caso il numero di pazienti arruolati appare piuttosto esiguo.
- il follow-up ci sembra troppo breve per giungere a conclusioni definitive: in particolare, con il disegno che aveva questo trial non è possibile definire se i pazienti che hanno ottenuto con successo un innalzamento della dose soglia richiesta per sviluppare reazioni siano diventati effettivamente tolleranti (abbiano cioè perso permanentemente la possibilità di sviluppare manifestazioni allergiche alle proteine del latte e non presenteranno più eventi avversi con la reintroduzione di questo alimento anche dopo un periodo di esclusione) o risultino desensibilizzati soltanto in modo transitorio e quindi, ancora a rischio di possibili futuri effetti negativi (è bene ricordare a questo proposito che i bambini al termine del follow-up continuavano ad assumere regolarmente il latte). I prossimi trial dovranno inoltre valutare meglio anche quale sia la via di somministrazione migliore (sub-linguale o orale con deglutizione), il dosaggio e la durata di terapia ottimali.