Né Azitromicina nè Montelukast sembrano essere efficaci nel ridurre le dosi di Corticosteroidi inalatori durante la terapia di base dei bambini con asma persistente da moderato a severo.

Marcello Bergamini  
Pediatra di Famiglia  
Ferrara 
marcello.bergamini@libero.it

in formato PDF

Azithromycin or montelukast as inhaled corticosteroid–sparing agents in moderate-to-severe childhood asthma study.

Strunk RC, Bacharier LB, MD, Phillips BR et al, for the Childhood Asthma Research and Education Network of the National Heart, Lung, and Blood Institute.  J Allergy Clin Immunol 2008;122:1138-44.

DOMANDA
E’ possibile, nei bambini dai 6 ai 17 anni di età affetti da Asma persistente di grado moderato-severo, ottenere un effetto “steroid-sparing” associando Azitromicina o Montelukast  alla terapia cronica con Corticosteroidi inalatori (CSI)?

METODI

Disegno:  Studio Randomizzato Controllato (SRC), multicentrico, a 3 gruppi paralleli, svolto presso 5 centri di ricerca degli Stati Uniti aderenti alla rete CARE (Childhood Asthma Research and Education).
Il trial è stato denominato MARS (Montelukast or Azithromycin for Reduction of Inhaled Corticosteroids in Childhood Asthma  Study).
I pazienti arruolati sono stati stratificati in base al centro di reclutamento e alla dose di CSI raggiunta per ottenere il controllo dell’asma durante il periodo di run-in (vedi più avanti). Al termine di questo è avvenuta la randomizzazione (nessun dettaglio viene fornito a riguardo) all’interno dei 3 bracci di intervento.

Occultamento della lista di randomizzazione: non è stato descritto.

Criteri di inclusione e periodo di run-in: nei 5 centri di ricerca coinvolti sono stati arruolati bambini dai 6 ai 18 anni con diagnosi medica di asma persistente moderato o severo effettuata sulla base dell’anamnesi, della terapia farmacologica somministrata nell’ultimo mese (i sintomi dovevano essere non adeguatamente controllati con dosi medio-alte di CSI, situazione che avrebbero richiesto l'aggiunta di salmeterolo o controllati con alte dosi di CSI in combinazione con un beta-2 a lunga durata d’azione o con un altro farmaco “controllore” nei quali la dose di CSI poteva essere ridotta) e dei parametri di funzionalità respiratoria. Per questi ultimi veniva richiesto un FEV 1 prebroncodilatazione ≥ 80% del valore predetto per coloro che potevano andare incontro ad uno step-down del trattamento  o ≥ 50% per coloro i cui sintomi non erano controllati e per i quali era stato pianificato uno step-up terapeutico all’arruolamento). Tutti i pazienti dovevano dimostrare inoltre un miglioramento del FEV 1 ≥ 12% dopo 4 puff di salbutamolo o una sua riduzione di almeno il 20% al test della metacolina.
Venivano esclusi: coloro che soffrivano di asma grave che aveva richiesto ≥ 3 ricoveri in ospedale nell’ultimo anno o che erano stati sottoposti a intubazione o ventilazione meccanica per la loro malattia negli ultimi 12 mesi o che avevano avuto convulsioni ipossiche a causa di una crisi acuta; quelli che dovevano assumere antibiotici sistemici o orali per una loro sottostante malattia, quelli che erano stati sottoposti ad intervento chirurgico per una forma di grave sinusite nell’ultimo anno; quelli per i quali era controindicato l’uso dell’azitromicina o del montelukast; quelli che soffrivano di una malattia polmonare oltre all’asma; quelli in terapia con digossina, ergotamina, diidroergotamina, triazolam, carbamazepina, esobarbital, fenitoina e altri macrolidi.

Al momento del periodo di run-in tutti i partecipanti iniziavano ad assumere Budesonide Turbohaler in due dosi, equivalenti a quelle dello steroide inalatorio assunto in precedenza, più Salmeterolo 50 μgr X 2/die in formulazione Diskus (questo farmaco veniva continuato durante tutti i periodi di run-in e post-randomizzazione). Nelle settimane successive, attraverso visite eseguite ogni 14-28 giorni e vari richiami telefonici, veniva verificata  la buona aderenza al protocollo terapeutico ed effettuate le necessarie procedure di  step-down (fino ad un minimo di 800 μgr di Budesonide) nei pazienti che assumevano dosi più elevate, oppure di step-up (fino ad un massimo di 1600 μgr ) nei pazienti ancora privi di controllo farmacologico (definito dai criteri,  clinici e funzionali, stabiliti dal Asthma Clinical Research Network (1) e riportati nella Tabella 1).

Tabella  1. Definizione del controllo (criteri)

I pazienti arruolati venivano sottoposti a randomizzazione nei 3 bracci del trial solo nel momento in cui raggiungevano la condizione di controllo della loro asma  (era prevista una dose di Budesonide non inferiore a 800 μgr e non superiore a 1600 μgr + salmeterolo)  e solo dopo aver accertato la normalità degli enzimi epatici e dell’intervallo QTc per via dei potenziali effetti avversi dei macrolidi a livello cardiaco ed epatico.

Intervento

Tre bracci di intervento:
- gruppo placebo, nel quale i bambini assumevano 1 compressa del tutto analoga a quella di Montelukast e 1 o 2 capsule del tutto analoghe a quelle di Azitromicina 250 mgr;
- gruppo Azitromicina, nel quale assumevano 1 o 2 capsule di Azitromicina 250 mgr e 1 compressa placebo del tutto analoga a quella di Montelukast;
- gruppo Montelukast, nel quale assumevano 1 compressa di Montelukast (5 mgr o 10 mgr a seconda dell’età) e 1 o 2 capsule placebo del tutto analoghe a quelle di Azitromicina 250 mgr.

Prevedendo un numero di eventi nel gruppo placebo pari al 50% dei casi, gli autori hanno giudicato clinicamente rilevante un numero di eventi nei gruppi di intervento pari al 20%. Sulla base di questa previsione è stata calcolata a priori una numerosità campionaria di 70 bambini per ogni braccio dello studio.

Per i pazienti di ogni gruppo era previsto un periodo iniziale di 6 settimane durante il quale i CSI venivano somministrati al dosaggio che aveva consentito l’entrata nel trial randomizzato (dose 1x); in seguito, durante altri 3 periodi di 6 settimane ciascuno, veniva attuata  una riduzione di ¼ del dosaggio del CSI (da 1x a 0.75x, quindi a 0.50x, quindi a 0.25x); fino al momento in cui avveniva il passaggio, in cieco per i soli pazienti, dal farmaco attivo al placebo (c.d. periodo di run-out). 

Cecità: questo parametro non è esplicitato nel titolo e tanto meno nel testo, ma la lunga spiegazione delle caratteristiche delle varie formulazioni di farmaci e placebo fa concludere che lo studio si sia svolto in doppio cieco (medici e genitori, o pazienti a seconda della loro età) a partire dal momento della randomizzazione fino all’inizio del run-out, dove la cecità diventava singola.

Durata e periodo di follow-up:
- periodo di run-in: necessariamente variabile in considerazione del diverso tempo necessario per acquisire il controllo da parte dei singoli pazienti;
- trattamento attivo: 24 settimane, suddivise in 4 cicli di 6 settimane;
- periodo di run-out: ultime 6 settimane del trial.

Eventi considerati: l’indicatore d’esito primario dichiarato dagli autori era rappresentato dal tempo al quale il paziente perdeva lo stato di controllo della sua asma. Di questa variabile venivano confrontate le differenze nei 3 gruppi di intervento. La condizione di controllo e di non-controllo dell’asma era definita dai medesimi criteri utilizzati dagli autori nel periodo di run-in.
Indicatore secondario: fu eseguita, al tempo 0, a 18 settimane, e all’uscita dal trial, una Polymerase Chain Reaction (PCR) per l’identificazione di Mycoplasma Pneumoniae e Clamydia Pneumoniae sui lavaggi nasali effettuati nei 55 pazienti  randomizzati.

Risultati

A. Punti salienti relativi alla progressione dello studio:
- rispetto ad un numero previsto di 56 pazienti ogni mese, ne furono reclutati soltanto 22;
- al termine del necessario run-in, soltanto 55 pazienti poterono essere randomizzati (19%);
-  la durata media del run-in fu di 9 settimane;
- i motivi principali del mancato soddisfacimento dei criteri per l’inserimento  nella fase sperimentale dello studio furono, in ordine di frequenza, una scarsa aderenza al protocollo e una situazione di buon controllo della malattia nel periodo di run-in con dosi di Budesonide inferiori a 800 mcg/die nonostante al momento dell’arruolamento gli stessi pazienti fossero stati inquadrati come affetti da asma moderata-severa.

B.  Interruzione dello studio dopo una Analisi di Futilità
- Un comitato di controllo aveva previsto, a priori, una verifica periodica dei dati di sicurezza provenienti dallo studio; durante la seconda di tali verifiche, in considerazione dello scarso reclutamento e della lentezza nell’acquisire nuovi bambini randomizzabili, il comitato richiese lo svolgimento di una “analisi di futilità”, al fine di decidere un’eventuale interruzione prematura del trial.
- La frequenza degli eventi nei 3 gruppi (cioè la perdita del controllo sull’asma nel corso delle riduzioni di dosaggio programmate dello steroide) era in quel preciso momento, cioè a circa 13 mesi dall’inizio, di circa il 50% e non c’erano significative differenze fra i gruppi stessi … l’analisi di futilità potè stabilire che un’eventuale prosecuzione del trial fino alla randomizzazione di 210 bambini, così come previsto a priori, avrebbe ottenuto una potenzialità massima di rigettare l’ipotesi nulla, ovvero di stabilire che uno dei due trattamenti sperimentali era davvero efficace, soltanto del 40% (potere condizionale dello studio).
- Per questo motivo il comitato stabilì che il MARS study doveva essere interrotto alla campionatura attuale di 55 pazienti, accettando i risultati della interim analysis come definitivi.

C. Risultati al momento della sospensione del trial
- 292 bambini arruolati, eleggibili alla fase sperimentale propriamente detta;
- 55 bambini di fatto randomizzati:
- 17 nel gruppo Azitromicina
        - 19 nel gruppo Montelukast
        - 19 nel gruppo Placebo

- Caratteristiche di base: ben bilanciate nei 3 gruppi per quanto riguardava età, sesso, appartenenza a gruppi svantaggiati, atopia, funzionalità respiratoria, indici della qualità di vita (QoL) e dose di Budesonide assunta al momento della randomizzazione.

- Drop-outs:  3 pazienti, 2 nel gruppo Azitromicina e 1 nel gruppo Placebo.

- Indicatore d’esito primario:  dal grafico relativo alle curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier è possibile notare come la comparsa dell’evento (la perdita del controllo farmacologico sull’Asma) era avvenuta in tempi sovrapponibili nelle 3 popolazioni indagate. Le 3 curve presentavano infatti un andamento temporale non significativamente diverso (p = 0.49). Più del 50% degli eventi si erano verificati dopo sole 5 settimane dall’inizio dello studio, in pratica una  settimana prima della prima riduzione programmata della Budesonide, e in più della metà di questi pazienti la decisione di sospendere il trial era derivata da un riscontro di PEF troppo bassi.
Le percentuali di pazienti con eventi furono le seguenti:
      -  65% gruppo Azitromicina
      -  68% gruppo Montelukast
      -  58% gruppo Placebo
      con una tendenza, peraltro non significativa, in favore del trattamento con
            sola Budesonide.

- Polymerase Chain Reaction per Mycoplasma pneumoniae e Clamydia Pneumoniae:  nessuno dei 140 campioni di lavaggio nasale, prelevati in  3 successive occasioni ai 55 pazienti, fu trovato positivo.

Conclusioni
E’ improbabile che Azitromicina e Montelukast siano in grado di ridurre le dosi dei corticosteroidi inalatori cronicamente usati nei bambini affetti da asma di grado da moderato a severo.

COMMENTI

- Anche volendo trascurare la non limpida spiegazione della cecità del trial fornita dagli Autori,  i difetti metodologici contenuti in questo SCR multicentrico sono comunque importanti perché lo si possa considerare formalmente molto valido. Sono infatti assenti sia la descrizione del metodo di randomizzazione, sia la descrizione del sistema adottato per il mascheramento delle liste.

- Il procedimento che ha determinato l’interruzione di questo studio, attraverso la definizione di una “futility stopping rule”, è indubbiamente molto interessante. Esso era stato programmato a priori al fine di rilevare precocemente la mancata efficacia dei trattamenti sperimentali e sappiamo, da un punto di vista teorico, che tale metodica consente di limitare le spese per l’inutile prosecuzione di un trial con risultati già ovvi. I dubbi sulla sua correttezza sono di carattere squisitamente metodologico ed esulano dalle finalità specifiche di questa sintesi commentata.

- Sorgono invece grossi dubbi sulla validità complessiva del trial allorquando si considera che più della metà delle ricadute avvenne ad una settimana dalla prima riduzione dello steroide inalatorio, e che circa la metà di queste interruzioni precoci fu causata dal riscontro di un PEF
al di fuori dei canoni stabiliti per definire un paziente in situazione di controllo. Sono gli autori stessi a rilevare questa anomalia e a suggerire che il parametro PEF sia in realtà troppo “sensibile” e che dovrebbe essere modificato nella programmazione di un eventuale analogo trial che si prefiggesse il medesimo obbiettivo del MARS study.

- Un rilievo importante che emerge da questo studio è il considerevole numero di bambini dichiarati affetti da asma moderata o severa che si rivelarono, durante le settimane successive all’arruolamento, affetti da un livello meno importante di malattia. Questo miglioramento delle condizioni cliniche sembra essere attribuibile al monitoraggio attivo attuato durante il periodo di run-in con visite periodiche e frequenti contatti telefonici destinati a verificare la corretta ed effettiva adesione al protocollo terapeutico concordato.

- Infine, i 55 pazienti asmatici inseriti nel MARS study erano totalmente esenti da superinfezioni delle alte vie aeree da parte di batteri atipici. Gli autori ritengono i loro dati concordanti con quelli di altri lavori in cui tali batteri si erano dimostrati infrequenti colonizzatori delle vie aeree di bambini con asma stabile (3).

BIBLIOGRAFIA

1. Lemanske RJ, Sorkness C, Mauger E et al. Inhaled corticosteroid reduction and elimination in patients with persistent asthma receiving salmeterol: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285:2594-603.
2. Snapinn S,  Chen MG, Jiang Q, Koutsoukos T  Assessment of futility in clinical trials Pharmaceut. Statist. 2006; 5: 273–28
3. Biscardi S, Lorrot M, Marc E et al. Mycoplasma pneumoniae and asthma in children. Clin Infect Dis 2004;38:1341-6.