I cortisonici inalatori sono più efficaci del placebo nel ridurre la frequenza delle riacutizzazioni nei bambini dell’età prescolare con broncospasmo ricorrente.

Daniele Radzik  Pediatra di famiglia Asolo (TV) dradzik@alice.it

Efficacy of inhaled corticosteroids in infants and preschoolers with recurrent wheezing and asthma: a systematic review with meta-analysis.

Autori: Castro-Rodriguez JA, Rodrigo GJ.

Rivista: Pediatrics 2009;123;e519-525.DOI: 10.1542/peds.2008-2867.

Tipo di studio: Revisione Sistematica.

DOMANDA
I cortisonici inalatori (CSI) sono più efficaci del placebo nel ridurre la frequenza delle riacutizzazioni che richiedono l’uso degli steroidi sistemici nei bambini dell’età prescolare con broncospasmo ricorrente?

METODI

Fonte dei dati: MedLine (dal 1966 al marzo 2008), Embase (dal 1980 al marzo 2008) e il Registro Centrale Cochrane degli Studi Controllati.

Selezione degli studi e valutazione: Studi Clinici Randomizzati  (SCR), paralleli o cross-over  che, in bambini dell’età 1-23 mesi e prescolare (2-5 anni) con diagnosi clinica di broncospasmo o di asma da  almeno 6 mesi, confrontano l’effetto degli steroidi inalatori con il placebo, somministrati con lo spray o con il nebulizzatore. Non sono stati presi in considerazioni trial in forma di abstract. Ogni studio è stato valutato indipendentemente da ciascuno dei 2 revisori utilizzando lo score di Jadad che prevede un punteggio da 0 a 5 ottenuto, ottenuto rispondendo alle seguenti domande:

- lo studio viene descritto come randomizzato ? (1=si;0=no)
- lo studio viene descritto come doppio cieco ? (1=si;0=no)
- esiste una descrizione di coloro che si sono ritirati o che hanno abbandonato lo studio ? (1=si;0=no).
- Il metodo della randomizzazione è stato ben descritto ed è appropriato ? (1=si;0=no)
- il metodo del doppio cieco è stato ben descritto ed è appropriato ? (1=si;0=no)

Viene dedotto un punto ciascuno se la randomizzazione o il mascheramento sono risultati inappropriati.

Eventi considerati: primario: la frequenza delle riacutizzazioni di broncospasmo/asma definite come un peggioramento dei sintomi che richiedeva l’utilizzo dei cortisonici sistemici; secondari: il ritiro dallo studio a causa di una riacutizzazione, le modifica medie rispetto all’inizio dello score di sintomi, dei parametri di funzionalità respiratoria (PEFR e FEV1) e della frequenza di utilizzo del salbutamolo.

PRINCIPALI RISULTATI
Sono stati inclusi nella Revisione Sistematica 29 studi (3592 bambini). In 12 trial è stato utilizzato il fluticasone spray, in 7 la budesonide spray, in 7 quella in sospensione nebulizzata, in  2 il beclometasone spray, in 1 il beclometasone in sospensione nebulizzata. 14 studi su 29 (48%) erano studi di qualità buona/ottima (≥ 4 su 5).

Evento primario: la frequenza delle riacutizzazioni

I dati disponibili per 16 studi hanno dimostrato che i CSI riducono del 41% (IC 95% da 33 a 48), rispetto al placebo, il rischio di avere un peggioramento dei sintomi di broncospasmo tale da richiedere l’utilizzo di cortisonici sistemici. E’ necessario trattare 7 pazienti con CSI (NNT, IC da 6 a 9) anzichè con placebo, per evitare in 1 di essi una riacutizzazione. L’analisi di sensibilità eseguita post-hoc ha dimostrato che, relativamente a questo esito, questo risultato era indipendente dall’età (1-23 mesi vs 2-4 anni), dallo stato atopico, dalla qualità dello studio (score di Jadad < 4 e ≥ 4), dal metodo di somministrazione (spray vs nebulizzatore), dalla scelta dello CSI (budesonide spray vs fluticasone spray) e dalla durata dello studio (< 12 vs ≥ 12 settimane). Questo effetto risulta più evidente nel sottogruppo dei bambini con diagnosi di asma , che in quello con diagnosi di broncospasmo (RR 0.76, IVC 95% da 0.58 a 0.99).

Eventi secondari

I CSI rispetto al placebo riducono del 48% (IC 95% da 37 a 57) il rischio che un partecipante si ritiri dallo studio a causa di una riacutizzazione che richieda l’utilizzo dei cortisonici inalatori (NNT 25, IC 95% da 15 a 78); con il loro impiego inoltre si ottengono una  riduzione dello score dei sintomi, un consumo di salbutamolo e un aumento del FEV ( differenza media + 0.07 L) e del PEF (differenza media + 13.8 L/min), al termine del follow-up, statisticamente maggiori.

Conclusioni
Gli steroidi inalatori sono più efficaci del placebo nel ridurre le frequenza delle riacutizzazioni che richiedono l’uso dei cortisonici sistemici, nei bambini dell’età prescolare con broncospasmo/asma persistente.

I successivi COMMENTI sono stati tratta dalla discussione apparsa sulla mailing-list dell’APAL

Giorgio Longo
Cosa ne dite di questa nuova metanalisi (allegata) che, contrariamente alla "storica" di Mc Kean, dimostrerebbe l'efficacia degli steroidi inalatori nel recurrent wheezing dell'età prescolare?
A prima rapida lettura mi stupisce che l'effetto sia dichiarato "independent of atopic condition", visto che i lavori considerati nella metanalisi che più portano acqua all'efficacia dei ICS sono fatti su bambini con asma allergico o forte predisposizione atopica.
E poi questo Gustavo Rodrigo non è lo stesso "innamorato" del fluticasone ad alte dosi nell'accesso acuto? Che abbia qualche conflitto di interessi in questo campo? E' un altro atto della "lotta a distanza" tra montelukast e fluticasone per il predominio su questa ghiotta fetta di bambini con viral wheezing ricorrente?

Marcello Bergamini
vorrei fare un piccolo commento metodologico, che poi ha risvolti sostanziali, su questa RS.
Vi invito ad analizzare la metanalisi contenuta nel lavoro, relativa alle riacutizzazioni di wheeze in terapia con CSI. Sui 16 lavori inclusi, sembra impossibile è vero, ben 10 fornivano risultati (rischio relativo) statisticamente non significativi! I 6 rimanenti però pesavano per circa il 63% del totale della MA, quindi molto, ed è verosimilmente solo per questo motivo che l’intera metanalisi fornisce, alla fine, un risultato globale significativamente a favore dell’intervento (CSI in prevenzione). Nei due lavori più numerosi fra i sei che abbiamo detto (peso di Guilbert 22.9%, peso di Baker 15.1%), il Rischio Relativo risulta in effetti piuttosto omogeneo (rispettivamente 63% e 59%, con IC 95% simili e abbastanza ristretti). Il NNT calcolato su questi due ampi studi è, rispettivamente, di 4 (IC 3-8) e di 6 (IC 4-20). Quindi, valori ancora migliori rispetto al valore cumulativo dell’intera MA che era di 7 (IC 6-9).
Questa mia analisi, piuttosto veloce e me ne scuso, tende pertanto a dare maggior valore alla conclusione degli autori, che il trattamento preventivo con CSI nel wheezing ricorrente è efficace.
Anche di fronte a "stranezze" come quelle descritte più sopra, il tentativo di ottenere dati migliori dai lavori scientifici metanalizzandoli, è da ritenere sempre e comunque auspicabile … però questo tipo di lavoro dovrebbe essere fatto a regola d’arte; mi permetto perciò di segnalare che nella RS di Castro Rodriguez:

- manca una descrizione, schematica e completa, delle caratteristiche dei singoli studi in merito ai criteri di inclusione dei casi ed alle singole (in ogni studio) definizioni di “evento/crisi di esacerbazione”;  sarebbero state notizie fondamentali;
- è stata fatta una valutazione cumulativa del NNT sull’intera popolazione della MA, operazione lecita soltanto quando si può essere ragionevolmente certi che le caratteristiche di base dei pazienti, e non solo il periodo di follow-up, sono altamente sovrapponibili nei vari studi (e questo non ci viene fatto capire!);

- a leggerle, le “disclosures” denunciate dagli autori fanno davvero impressione! E la fiducia diminuisce …

Ci vorrebbe poi molto più tempo per esprimere un parere in merito alla discussione sulla mancanza di una diversa efficacia preventiva nella popolazione atopica e non atopica riscontrata nella metanalisi in questione.
L'affermazione che hai  (Giorgio Longo ndr) estrapolato è legata al semplice fatto che in due lavori contenuti nella MA, lavori che rappresentano il 38% della campionatura totale, è risultata un'efficacia clinica (in termini assoluti, ovvero degli NNT) superiore a quella dell'intera MA. Questo indipendentemente dalle popolazioni interessate. Come dicevo al termine della mail, ci vorrebbe molto più tempo per valutare al meglio l'aspetto da te stressato, cioè quello della presunta maggior efficacia nei soggetti atopici.
Tieni conto però che gli autori hanno previsto anche delle analisi di sensitività post-hoc, e fra queste c'è anche quella dedicata ad individuare possibili risultati diversi fra pazienti atopici e non. E questi sono gli esiti di tale analisi: Atopic vs nonatopic Rischio Relativo: 0.64 (0.54–0.76) vs 0.59 (0.42–0.73) p = 0.62, ovvero non Significativo. Qui allora bisognerebbe esaminare i lavori uno per uno e bisognerebbe sapere come esattamente hanno fatto le loro analisi post-hoc ... un lavoraccio, ammesso che sia fattibile!
Le metanalisi sono una delizia se raggruppano lavori su popolazioni omogenee, outcomes sovrapponibili, follow-up simili, qualità metodologica alta; sono invece una croce se, come spesso accade, nessuna o poche delle suddette prerogative sono rispettate. Si tratta del famoso "garbage in, garbage out" ...

Stefano Miceli Sopo
Marcello ha, a mio modesto parere, ragione su tutte le questioni che tocca e nell' ultima in particolare. Ricorderai (si dice così anche quando si è perfettamente consapevoli di mentire spudoratamente) della questione sollevata sulla metaanalisi di Zamyr il brasiliano e i suoi collaboratori sulla SLIT. Zamyr mise insieme, sottolineando nel titolo dell' articolo che aveva adottato la collaudata metodologia Cochrane, lavori in cieco e lavori in aperto, lavori su bambini e lavori su adulti, lavori su acari e lavori su parietaria. Le revisioni quindi, a maggior ragione se con meta-analisi, andrebbero revisionate. Dirai che già lo fanno le redazioni delle riviste che le pubblicano. Ebbene, a volte non mi è
parso sufficiente come controllo. Per tornare al problema che ci sta infiammando in questo scampolo d' inverno, ti pregovivamente di rileggere quanto scrissi che, nel 2004, concludemmo io e Giulia Zorzi a seguito della revisione sull' argomento effettuata per Focus. Comunque, te lo ripeto: non trovammo sufficienti evidenze per affermare che nei bambini con wheezing persistente e non atopici i CSI non fossero efficaci.
Come dice bene Marcello, bisognerebbe avere e impegnare del tempo per controllare a fondo la RS di Castro-Rodriguez che ci hai gentilmente donato. Al momento non ho questa possibilità, spero di averla presto, magari già a Maggio (credo che mi prenderò un mese sabbatico :-)). In ogni caso, poichè la nostra revisione si fermò ai primi del 2004, mi sono presola la briga ieri di guardare, un pò frettolosamente invero, due dei 16 lavori selezionati da Castro-Rodriguez e Rodrigo, due pubblicati dopo il 2004 naturalmente. Ebbene, in nessuno dei due vi era traccia di una qualsivoglia caratterizzazione dello stato atopico dei bambini arruolati. Quindi, ne deduco, quantomeno questi due non sono lavori utilizzabili per dire che i CSI vanno meglio in una categoria piuttosto che nell' altra. Bisognerebbe quindi domandare ai revisori i dettagli sulla loro analisi specifica, magari scrivendo una lettera, come spesso ci viene suggerito, agli autori stessi e sullarivista.
A naso, diciamo, non mi pare che sia ancora stato pubblicato uno studio che abbia comparato bambini atopici e bambini non atopici per questa problematica. In generale le popolazioni sono miste (e non separabili), o prevalentemente composte da atopici. A mia memoria, Roorda nel 2001 operò un' analisi post-hoc (e ciò è detto nell' articolo della Commissione Asma che ho inviato), che appunto è e rimane un' analisi post-hoc. Poi, anni fa, quando eravamo più giovani, vi fu una bozza di progetto, che pure aveva un bell' acronimo (WASP, ben prima che fosse adoperato come pseudonimo da Lisbath  Salander), ma si spense piano piano.

Daniele Radzik
Concordo con le perplessità espresse da Giorgio, Marcello e Stefano riguardo all’effettiva “robustezza” della RS di Castro-Rodriguez che riguarda l’efficacia degli steroidi inalatori nei bambini dell’età prescolare con wheezing ricorrente ed asma. Aggiungerei inoltre queste osservazioni:
1)      I criteri utilizzati per selezionare gli articoli inclusi sono appropriati ?
Se ci atteniamo  a quanto scritto non lo sappiamo, perchè gli autori avrebbero dovuto descrivere con più precisione quali criteri hanno adottato (al di là delle parole) per considerare la  “diagnosi clinica di wheezing  o asma “ per identificare gli studi da inserire; inoltre la ricerca delle parole chiave manca di termini importanti come ad es. glucocorticoids, steroids.
2)      E’ improbabile che siano stati dimenticati studi importanti sull’argomento ?
E’ fondamentale che venga condotta una ricerca esaustiva degli studi che rispondevano ai criteri di inclusione previsti, ma così non sembra sia stato fatto, dal momento che non viene menzionata l’esame di quella che viene comunemente definita letteratura “grigia” (studi non pubblicati, abstract dei congressi), che fanno sentire il loro “peso” quando si opera una meta-analisi dei dati. Particolarmente alto in questo caso è il rischio di omettere studi che sono stati respinti dalle riviste perché hanno dato risultati negativi, situazione che porta ad una sovrastima dell‘efficacia complessiva dell’intervento. E’ possibile utilizzare anche delle tecniche statistiche per controllare se questi “bias” di pubblicazione si siano realmente verificati, ma di questo accorgimento non viene fatta menzione nel testo.
3)      I risultati fra uno studio e l’altro sono simili ?
No, come è stato notato più della metà degli studi, per quanto riguarda l’esito primario, la frequenza di riacutizzazioni di asma/wheeze che richiedevano l’uso di corticosteroidi sistemici, hanno dato risultato statisticamente non significativi. Anche se gli autori hanno effettuato un test statistico per verificare se esista un’eterogeneità fra gli studi, l’impressione a prima vista è che essi abbiano inserito in un calderone bambini con caratteristiche molto diverse fra di loro [ad esempio si va dai pazienti di Theresa Guilbert, media 3 anni, che avevano avuto negli ultimi 12 mesi almeno 4 episodi di broncospasmo (di cui almeno 1 diagnosticato da un medico) e nei quali era presente un Indice Predittivo per l’Asma Modificato (mAPI) positivo e che non dovevano aver ricevuto > 4 mesi  di trattamento con steroidi inalatori prima dell’arruolamento a quelli di Baker (età 6 mesi – 8 anni, a proposito come è stato possibile considerare per la RS solo quelli che avevano < 5 anni ?), che nel 30% dei casi stavano assumendo steroidi inalatori al momento dell’arruolamento]. Differenze nelle caratteristiche di partenza che rendono un pochino forzato, forse, aver raggruppato insieme tutti questi studi in una stessa analisi matematica.

4) Quali sono i risultati complessivi che si ricavano ?
Favorevoli agli steroidi inalatori ma…se si va un pò ad analizzare… si può osservare che, come si è detto, il trial che porta più “voti” all’esito finale sia quello di Theresa Guilbert, il PEAK study.  Esso prevedeva due anni di trattamento attivo con fluticasone spray con il distanziatore  più un anno di osservazione durante il quale venivano registrati gli esiti raggiunti. Dai dati nudi e crudi offerti dallo studio di Theresa in questa meta-analisi fa “impressione” la riduzione del 37% (IC 95% da 21 a 50) del rischio di sviluppare una riacutizzazione che necessiti dell’impiego degli steroidi per os, ottenuta dal gruppo che assumeva fluticasone rispetto al placebo, nei primi 2 anni, quelli di terapia. Comprendendo molti partecipanti (285, 262 analizzati) si sono avuti parecchi eventi (le riacutizzazioni) che hanno pesato inevitabilmente poi sul risultato finale della meta-analisi. In realtà in termini assoluti la frequenza delle riacutizzazioni è avvenuta sia nel gruppo attivo che in quello di controllo con una frequenza clinicamente poco rilevante (0.57 vs 0.89 , in pratica mezzo episodio/bambino/anno) OVVERO lo studio di Theresa pesa molto nella meta-analisi…con poco sforzo…;  i benefici sono stati inoltre parziali, perché rappresentati, nel gruppo fluticasone rispetto a quello placebo da un aumento dei giorni liberi da episodi di wheezing (–35 giorni di wheezing in 2 anni), non accompagnato però da una riduzione nel numero delle visite non programmate e dei ricoveri per asma, marker significativi di un raggiungimento di un buon controllo sulla malattia. (Limiti che non appaiono dai dati “freddi” della RS). Lo scarso numero di episodi assoluti è uno dei motivi per cui a fronte di un eclatante 41% di riduzione del rischio complessivo di sviluppare una riacutizzazione “importante” (l’esito della meta-analisi), si abbia poi un beneficio assoluto molto più contenuto (NNT =7 ovvero ne beneficiano 1 bambino su 7 di quelli trattati con steroidi inalatori).
Le analisi di sensibilità eseguite per i vari sottogruppi (es atopici vs non atopici, ecc) essendo “post hoc” , non previste cioò nel disegno degli studi originali vanno accolte con grande cautela.
Conclusione principale: a mio modesto parere  una RS un po’ troppo superficiale e “stringata” che in molti punti non mi ha soddisfatto.
Conclusione secondaria: il rischio di fare un minestrone non dipende dalle Meta-analisi in quanto tali, ma da quelle non ben condotte !