Nei bambini con asma lieve il trattamento con il nuovo steroide inalatorio ciclesonide, determina una minor riduzione della velocita' di crescita degli arti inferiori, rispetto all'uso del fluticasone dipropionato.

Giovanni Simeone- Pediatra di Famiglia -Mesagne (Brindisi)

Lower-leg growth rates in children with asthma during treatment with ciclesonide and fluticasone propionate.  Agertoft L, Pedersen S. Pediatr Allergy Immunol 2009. DOI: 10.1111/j.1399-3038.2009.00879.x.

Domanda:
Nei bambini  di età fra 6 e 12 anni, con asma lieve,  l'utilizzo  della ciclosenide (un nuovo steroide inalatorio) produce minor riduzione della velocita' di crescita degli arti inferiori rispetto all'uso del fluticasone?

METODI

Disegno dello studio
Studio Clinico Randomizzato (SCR) in doppio cieco, double dummy, vs placebo, di tipo crossover.
Occultamento della lista di randomizzazione
Non vengono riportate informazioni su come siano stati randomizzati i pazienti né su come siano stati garantiti il nascondimento della sequenza generata e la cecità.

Cecita'
Doppio cieco (gli investigatori e i pazienti), doppio-dummy ("doppio inganno"): si adotta questa tecnica quando i due farmaci che vengono confrontati sono somministrati tramite forme farmaceutiche riconoscibili o attraverso vie diverse es. inalatoria/per os; pertanto si ricorre all'utilizzo di due diversi placebo, ogni paziente riceve il farmaco per cui è stato randomizzato e il placebo corrispondente al farmaco che non viene utilizzato.

Periodo di follow-up
Lo studio è durato 12 settimane. Un periodo basale di 2 settimane, era seguito da tre periodi di trattamento di 2 settimane, ciascuno separato dal successivo da 2 settimane di wash-out.

Sede
Dipartimento di Pediatria dell’ Ospedale Universitario di Kolding in Danimarca

Partecipanti

Sono stati arruolati 28 pazienti,  15 femmine e 13 maschi, di eta' compresa tra i 6 ed i 12 anni (in media età  10 anni, altezza 139 cm, peso 34 Kg)) , visitati in ambulatorio, privi ancora di segni puberali, affetti da asma lieve-persistente da almeno 6 mesi  (FEV 1 ≥ 95%) e che erano stati trattati solo con beta 2 agonisti al bisogno nelle tre settimane precedenti.  I bambini non dovevano aver avuto riacutizzazioni d’asma o infezioni respiratorie importanti da almeno 1 mese.
Le ragazze venivano classificate come pre-puberi se la loro mammella presentava un sollevamento della papilla ma non un innalzamento o allargamento dell'areola.
I ragazzi erano classificati come prepuberi se il loro volume testicolare era inferiore a < 2 ml, misurato mediante  orchidometro di Prader

A parte la loro patologia asmatica o altre condizioni atopiche (che peraltro non vengono riferite) i partecipanti erano in buone condizioni generali.

Intervento
Studio Clinico Randomizzato (SCR) in doppio cieco, controllato con placebo,  double-dummy (doppio-inganno) con 3 periodi di crossover durante i quali i pazienti dovevano assumere in successione variabile, a  seconda della sequenza alla quale erano stato assegnati, ciclesonide, fluticasone e placebo.
• placebo.
• ciclosenide 160 microg  due volte al giorno.
• fluticasone diproprionato  250 microg al mattino e 125 mg alla sera.
Ogni ciclo di trattamento durava 2 settimane e veniva seguito da un periodo di wash -out di 2wk.
I farmaci venivano somministrati mediante MDI con un distanziatore (Aerochamber Plus-Trudell Medical International). Prima di ciascun trattamento veniva eseguito il “priming dello spaziatore”. Nel corso dello studio i pazienti potevano utilizzare  solamente beta 2 agonisti al bisogno e nessun altro trattamento era permesso. La tecnica d'uso del distanziatore veniva controllata ad ogni visita e l'aderenza verificata pesando i contenitori MDI prima e dopo, ogni ciclo di terapia con una bilancia elettronica (Sartorius BP 3100 S). Veniva inoltre calcolato il numero medio di puff nel corso del trattamento. Ai pazienti  veniva anche richiesto  di tenere un diario  dei farmaci assunti  a casa.

Eventi considerati

Outcome primari.

Velocita' di crescita arto inferiore
La knemometria della parte inferiore della gamba destra veniva registrata all'inizio dello studio  e alla fine di ogni periodo di trattamento con l’ apparecchio realizzato da Valk et al; le misurazioni venivano effettuate   nello stesso momento per ogni paziente (in genere nel  pomeriggio e dallo stesso operatore, senza  che questi avesse alcun riferimento a misurazioni precedenti).
Non erano permessa alcuna attività fisica  nelle  2 ore precedenti la visita ed era necessario che il bambino rimanesse a riposo per almeno 15' prima della misurazione: venivano effettuate 4 misurazioni della lunghezza della gamba destra e Il valore più “deviante” veniva scartato; quindi si calcolava la media  delle tre misurazioni rimaste. La DSM (la Deviazione Standard Media), espressione dell’errore tecnico dello knenometro è stata di 0.07 mm. Per ogni paziente la velocità di crescita fra ciascuna misurazione era calcolata  con la formula  LLL1 [mm] -LLL baseline [mm]/time/, dove LLL1 era l’ultima misura della lunghezza dell’arto inferiore, LLL baseline la misura basale della lunghezza dell’arto inferiore di ciascun periodo.

Livelli di cortisolo
Ala fine d ogni periodo di trattamento, un campione di urine raccolto al mattino, dopo 12 ore  veniva utilizzato per il dosaggio del cortisolo,  determinato mediante metodica  cromatografico.
Esame obiettivo
Nel corso dello studio venivano sempre effettuati uno scrupoloso esame obiettivo, esami ematochimici di routine ed eventuali prelievi del cavo orale, qualora si sospettasse una candidosi.

Funzionalita' polmonare
Ad ogni visita veniva registrato mediante  spirometria, il FEV1. A casa  i pazienti erano tenuti a riportare  in un diario il loro il  loro PEF  (Peak Expiratory Flow) registrato al mattino e alla sera e a trascrivere nel loro diario l'eventuale uso di beta 2 agonisti e la presenza di sintomi asmatici (quando presenti), che permettevano agli investigatori la determinazione di uno score dell'asma in 5 punti ( 5-point scale), del quale però non è riportato la descrizione .

Follow up dei pazienti
Tutti i pazienti hanno completato lo studio. Gli autori  dichiarano di avere effettuato l'analisi Intention to Treat. In realtà non sono proprio disponibili tutti i dati dei 28 partecipanti,  perchè un intero periodo di trattamento, relativo a 2 pazienti è stato escluso dall'analisi finale, perché era stato violato il protocollo . La compliance alla terapia, come si deduce dalla compilazione de diari clinici e “pesando” gli MDI utilizzati è stata alta (in media  ≥  95% in tutti e tre i periodi di trattamento).

PRINCIPALI RISULTATI
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La Velocita' di crescita media   (lower-leg growth rates)  espressa in mm/settimana durante i tre periodi di trattamento  è stata  rispettivamente di:  

1) 0.43 mm/settimana nel gruppo placebo
2) 0.30 mm/settimana  nel gruppo ciclesonide
3) 0.08 mm/settimana  nel gruppo FP

I dati vengono riportati come  media aritmetica  mm/week con Deviazioni Standard.Rispetto al placebo  la velocita' di crescita col FP è risultata significativamente  minore di  - 0.35 mm  (IC 95% da - 0.53 a -0.18),  p= 0,0002. La velocita' di crescita con ciclesonide  è stata piu' alta rispetto al FP:  media 0.23  (IC  95% da 0.05 a 0.40 ), p = 0,014.

Livelli di cortisolo nelle 12 ore  notturne
Nessuna differenza statisticamente significativa è stata documentata  tra entrambi i trattamenti attivi ed il placebo. Tuttavia il livello di cortisolo è risultato significativamente piu' alto durante il trattamento con CIC ( 51.9 nmol/l) rispetto al trattamento con FP.

Tabella 1

Funzionalita' polmonare

Non ci sono state modificazioni clinicamente rilevanti nei marker di controllo dell'asma nel corso dello studio (score dei sintomi per l'asma e consumo di beta 2 agonisti): purtroppo non vengono però presentati i dati.

Eventi avversi

18 bambini hanno presentato complessivamente 32 avventi avversi nel corso del trattamento (per la maggior parte si trattava di reazioni lievi, come rinofaringiti). Poche sono state quelle più importanti come la cefalea (1 con CIC), i dolori addominali (1 con FP),  la sindrome simil influenzale (1 con FP), la tosse (1 con il placebo). Non vengono segnalate variazioni dei valori ematochimici nel corso del trattamento.

Conclusioni
Nei bambini di eta' compresa tra i 6 ed i 12 anni di eta' con asma lieve, il trattamento con Ciclesonide al dosaggio di 320 mg/die ha meno effetti sistemici sulla  velocita' di crescita degli arti inferiori e  sull'asse ipotalamo -ipofisi ( livelli di cortisolo ematici), rispetto all'uso quotidiano di una dose equivalente di Fluticasone proprionato.

COMMENTO
La compliance all'uso degli steroidi inalatori, farmaci di scelta per la terapia di fondo dell'asma, si può ridurre per il timore di effetti collaterali sistemici, che si possono manifestare nel lungo termine. La ciclesonide, un nuovo cortisonico inalatorio, presenterebbe, dagli studi sperimentali a disposizione un'elevata potenza antinfiammatoria topica e bassi effetti sistemici.  Fino ad ora, però, in eta' pediatrica, gli eventuali effetti sistemici di questo farmaco erano stati valutati  utilizzando solo dosaggi bassi o medi ( 80-160 µg) .  Obiettivo di questo trial (1) è stato proprio quello di  comparare gli effetti sistemici di una dose più alta di ciclesonide  320 mg vs  una dose equivalente di fluticasone diproprionato( 375 mcg) . Come misure di esito sono state valutate le modificazioni della lunghezza degli arti inferiori, misurando sia la velocita' di crescita a breve termine degli arti inferiori con un apparecchio denominato knemometro che consente misurazioni precise fino al decimo di mm, sia gli  effetti sull'asse ipotalamo-ipofisi, attraverso il dosaggio del cortisolo  urinario (raccolto al mattino dopo  le 12 ore notturne), in bambini con asma di grado lieve.
Lo studio degli Autori danesi, presenta, a mio parere alcune lacune metodologiche: non vengono esplicitate infatti le modalità con la quale sono state effettuate la randomizzazione e l’occultamento della lista di assegnazione dei trattamenti. Non è nemmeno ben chiaro come sia stata mantenuta la cecità degli operatori coinvolti nello studio.
Non vengono poi calcolate la numerosità campionaria ed il potere dello studio, ma questi vengono estrapolati da studi precedenti. Il campione considerato appare in ogni caso piuttosto esiguo. Poi gli autori non stabiliscono a priori quale sarebbe stato il loro obiettivo minimo e quale la differenza media tra i trattamenti farmacologici, ritenuta essere da loro clinicamente rilevante: in tale maniera, qualsiasi risultato ottenuto poteva essere ritenuto significativo.  Inoltre nelle Linee Guida sull'asma BTS (2) i dosaggi di steroidi inalatori tra i 200 ed i 400 microgr vengono usati abitualmente nello step 2  come farmaci “ controller” insieme all'uso dei beta 2 agonisti: se osserviamo però i criteri di inclusione di questo studio, riportati nella tabella 1 dell’articolo originario,  ne deduciamo che i bambini inclusi soffrivano di un asma piuttosto lieve (avevano in media un FEV1 di 93.0%, rispetto al valore predetto): probabilmente non avrebbero dovuto essere sottoposti ad una terapia con un dosaggio così alto di steroide inalatorio.  Ci sorprende poi anche che non siano stati presentati i dati sull'uso dei farmaci “rescue” a casa e che non vengano descritte in dettaglio le modalità con cui determinare lo score dei sintomi dell'asma che gli autori utilizzano, né sappiamo nulla se questo sia stato validato in precedenti studi.
L' outcome primario considerato è sicuramente importante , ma  anche molto limitato nel tempo: non abbiamo alcuna informazione su quale sarà la crescita ossea nel lungo termine.
Ci sarebbero poi piaciute un’analisi dei costi, elemento importante quando ci troviamo di fronte ad un nuovo trattamento e una valutazionedelle preferenze delle famiglia, con la determinazione della Qualità della Vita. Last but not least il lavoro è stato finanziato e sponsorizzato dalla casa farmaceutica Nycomed, produttrice di ALVESCO ( Ciclosonide), il farmaco oggetto dello studio !

Bibliografia

1 Lower-leg growth rates in children with asthma during treatment with ciclesonide and fluticasone
propionate. Agertoft L , Pedersen S. Pediatr Allergy Immunol 2009. Mar 23.
2. British Guidelines  on the managment of Asthma  2008  (http://www.brit-thoracic.org.uk).