Nel wheezing scatenato dai virus un trattamento preventivo con fluticasone ad alte dosi riduce lievemente l'utilizzo degli steroidi orali durante le crisi, ma diminuisce anche la velocità di crescita staturo-ponderale

Marcello Bergamini
Pediatra di Famiglia
Ferrara
marcello.bergamini@libero.it

Ducharme FM, Lemire C, Noya FJD et al.  Preemptive Use of High-Dose Fluticasone for Virus-Induced Wheezing in Young Children. 
NEJM  360;4:339-353.

DOMANDA
Può l’inalazione di dosi elevate di Fluticasone Propionato, iniziata all’esordio di un’infezione delle alte vie respiratorie, diminuire efficacemente la severità degli episodi di wheezing nel bambino in età prescolare?  

METODI

Disegno: Studio Randomizzato Controllato con placebo, a gruppi paralleli, svolto in 5 centri pediatrici canadesi, 4 del Quebec e 1 della British Columbia.
Il processo di randomizzazione dei bambini arruolati è stato generato via computer attraverso un sistema a blocchi di 4, stratificati per centro di reclutamento e per metodica di inalazione (boccaglio o mascherina applicati allo spacer).

Occultamento della lista di randomizzazione: è ben descritto e consisteva nel mascheramento dei codici tramite involucri opachi e sigillati.

Cecità: il lavoro è presentato come in Triplo Cieco (genitori, medici e infermieri, esperti di statistica). Gli autori garantiscono che gli inalatori predosati (MDI = methered-dose inhaler) usati dal gruppo attivo e contenenti Fluticasone Propionato (FP) erano perfettamente identici ai  MDI usati dal gruppo Placebo.

Follow-up: dopo un periodo di run-in di 7-14 giorni che iniziava, necessariamente, 3 settimane dopo l’ultima dose di un qualsiasi farmaco di mantenimento o di un corticosteroide orale, i bambini erano sottoposti a randomizzazione e quindi seguiti per un periodo complessivo di 12 mesi, 6 mesi in più rispetto alla durata programmata all’inizio. Il motivo di tale prolungamento fu la lentezza nel processo di reclutamento.

Diagramma di flusso dell’intero studio

Fase di screening
Nei 5 centri partecipanti furono esaminati, nell’arco di 4 anni e mezzo, 2243 bambini di età compresa fra 1 e 6 anni (l’esatta modalità di tale momento di valutazione non viene chiarita); di questi 2243 bambini ne furono reclutati soltanto 383, che avevano soddisfatto i seguenti criteri di inclusione:
- aver avuto nella loro vita almeno 3 episodi di wheezing verosimilmente scatenato da una infezione delle prime vie aeree.
- non avere sintomi intercorrenti fra gli episodi di wheezing.
- aver ricevuto almeno 1 ciclo di steroidi sistemici nei precedenti 6 mesi, o almeno 2 negli ultimi 12 mesi
- avere genitori in grado di parlare bene il Francese o l’Inglese (?);

e che contemporaneamente non erano incorsi in alcuno dei seguenti criteri di esclusione:
- aver subito in passato  un’intubazione per malattia respiratoria
- aver sofferto di patologia respiratoria neonatale
- soffrire di una malattia cronica
- soffrire di una forma anche solo sospetta di rinite allergica
- avere un’allergia documentata ad allergeni inalanti.

Fase di arruolamento vera e propria
Dei suddetti 383 bambini, 199 non poterono essere arruolati causa il mancato consenso informato da parte dei genitori.

Fase di run-in
I restanti 184 bambini iniziarono un periodo di run-in durante il quale venivano confermate le notizie riguardanti la storia clinica e veniva verificata l’assenza di sintomi intercorrenti e l’effettiva astensione dall’uso di farmaci della fase acuta.
Durante la fase di run-in altri  55 pazienti furono esclusi, in parte perché rivelatisi non eleggibili, in parte per un tardivo ritiro dell’adesione  allo studio da parte dei genitori.

Fase di randomizzazione e di intervento
Furono sottoposti a randomizzazione secondo i metodi più sopra elencati, 129 bambini: 62 nel gruppo Fluticasone, 67 nel gruppo Placebo. (Avendo deciso di considerare clinicamente rilevante una differenza del 12.5% fra i trattamenti steroidei nei due gruppi e avendo stabilito, per questo studio, una potenza dell’80% ed un livello di significatività del 5%, gli autori avevano infatti ritenuto sufficiente una numerosità campionaria di 64 pazienti per ogni gruppo di trattamento).
L’intervento programmato era costituito dall’inalazione tramite Aerochamber (con  boccaglio o con mascherina) di 750 mcg di Fluticasone propionato (3 dosi da 250 mcg) oppure di 3 spruzzi di un Placebo avente aspetto assolutamente identico al farmaco, per 2 volte al giorno fino ad esaurimento dei sintomi; tutto questo doveva iniziare, a giudizio dei genitori, in corrispondenza dell’esordio di sintomi riferibili ad una flogosi virale delle vie respiratorie (e gli autori hanno ritenuto di individuare come premonitori di futuro wheezing i seguenti sintomi: rinorrea, congestione nasale, mal di gola e mal d’orecchio).

Indicatori d’esito prescelti

L’outcome primario del lavoro della Ducharme fu la differente frequenza di cicli corticosteroidei sistemici  (CSS) nei due gruppi di intervento. Di questa variabile fu pure effettuato il calcolo (inserito però fra gli outcomes secondari) della proporzione di pazienti che nei 2 gruppi avevano utilizzato una o più volte gli steroidi sistemici. In nessuna parte del lavoro viene chiarito chi fossero i prescrittori delle terapie steroidee orali.

Svariati (troppi?) furono gli outcomes secondari che i ricercatori decisero di confrontare all’interno dei due gruppi:
- il numero di infezioni respiratorie associate a tosse, wheezing o dispnea;
- il numero delle visite non programmate e delle ospedalizzazioni
- la frequenza di sospensione del trattamento
- la durata e l’intensità dei sintomi
- l’uso al bisogno di beta-2-agonisti
- l’impatto delle crisi sui genitori, dedotto:
a. dal numero di giorni lavorativi perduti;
b. dal punteggio di uno score sulla qualità di vita (Paediatric Asthma Caregiver’s Quality of Life Questionnaire - PACQLQ) basato su 13 items valutati con una Likert-scale a punteggio da 1 a 7;
c. da uno score di “global assessment”, pure basato su di una scala Likert avente però un solo item: “In generale, quanto è stata disturbante per voi questa crisi di asma”;
- le modificazioni dei parametri auxologici di altezza, peso, densitometria ossea ed  età scheletrica
- ogni tipo di effetto avverso
- la cortisolemia di base.

Procedure adottate per il rilevamento degli indicatori d’esito
- Contatti telefonici mensili da parte di personale infermieristico finalizzati al rilevamento delle avvenute  infezioni, del loro esito e delle relative terapie; degli eventuali eventi avversi; della conoscenza dei protocolli dello studio da parte dei genitori
- Visite mediche (con misurazioni antropometriche) ogni 4 mesi
- Le indagini di laboratorio, al momento 0 (zero) ed alla fine dello studio
- La presenza di sintomi cronici, il mancato controllo delle crisi, il ricovero in terapia intensiva, l’uso prolungato (15 giorni) del farmaco oggetto di studio, erano tutte cause di sospensione del protocollo di trattamento.

RISULTATI

A. Le caratteristiche di base dei bambini randomizzati si dimostrarono simili nei 2 gruppi, eccetto che per una maggior presenza di maschi e per un età superiore, entrambe nel gruppo Placebo.

B. Nel gruppo Fluticasone  sospesero il farmaco ben 12 bambini, mentre ben 7 furono persi al follow-up. Anche nel gruppo Placebo il farmaco fu sospeso da un notevole numero di partecipanti (23), mentre soltanto 2 furono persi al follow-up. La corretta decisione degli autori di effettuare le analisi dei risultati secondo l’appartenenza al gruppo di randomizzazione (ITT - Intention To Treat analysis) ha compensato in parte la perdita di dati dovuta alle interruzioni di trattamento. La perdita complessiva al follow-up di una percentuale superiore al 5% dei soggetti viene a limitare invece, anche se solo parzialmente, la validità dei risultati finali.

C. Efficacia (outcome primario)
1. Infezioni che hanno richiesto CSS per via sistemica:
- gruppo FP:                   43 su 521 (8%)
- gruppo Placebo:          93 su 526 (18%)
- Odds Ratio:                  0.49   (IC95% 0.30 - 0.83)
     I risultati dell’analisi Per Protocollo (quella eseguita sui soli pazienti che avevano completato i 12 mesi di intervento) e delle analisi di sottogruppo per maschi e femmine, non  differivano di molto dai risultati nella popolazione generale.

2. Pazienti che hanno richiesto almeno 1 ciclo di CSS sistemici:
      -    gruppo FP:                    24 su 62   (39%)
      -    gruppo Placebo            43 su 67   (64%)
      -    Odds Ratio:                   0.35          (IC95% 0.17 - 0.72)
      -    RAR  (Riduzione Assoluta del Rischio):                     25.5%  (IC95% 8.8% - 42.2%)
      -    NNT (Numero di bambini da trattare):                         4            (IC95% 2 -13)
                                 
        Efficacia (outcomes secondari)
Di tutti gli outcomes secondari proposti dagli autori del lavoro, solo pochi  dimostrarono differenze rilevanti nelle due popolazioni studiate.
Questi furono, in particolare, la durata dei sintomi e la durata dei trattamenti con beta-2-stimolanti durante la fase di acuzie, in entrambi i casi con stime appena significative.
Anche negli score riguardanti l’impatto delle crisi sui genitori (Global Assessment e PACQLQ) vennero dimostrate delle differenze fra i due gruppi di bambini, ma in entrambi i casi esse erano molto prossime a quel differenziale di 0.5 punti che viene ritenuto, per quegli stessi score, irrilevante.

Eventi avversi e profilo di sicurezza
- Fra i numerosi eventi avversi, sia severi che non, documentati durante l’anno di intervento, l’unico ad essersi verificato con significativa maggior frequenza nel gruppo Fluticasone fu quello definito come “eczema” (10% vs 2% dei pazienti), dato di dubbio significato. Nessuno degli eventi avversi severi fu ritenuto direttamente correlabile al tipo di intervento (polmonite, convulsioni febbrili e non febbrili, m. di Kawasaki, atelettasia polmonare, ricovero in terapia intensiva, ustione, infezione da RSV).
- Fra i vari parametri presi in considerazione per monitorare i potenziali effetti dannosi dovuti al trattamento fu rilevato, nei soggetti del gruppo Fluticasone, un minor guadagno in statura e peso rispetto ai pazienti del gruppo placebo. Tale differenza in negativo, che era stata peraltro di entità limitata (circa il 5%), venne confermata, nelle analisi Per Protocollo, soltanto per il parametro Peso. Un’analisi post-hoc dimostrò invece una correlazione fra minor guadagno in peso dei trattati e dose cumulativa raggiunta nell’uso dello steroide topico. Trattasi di risultati di scarsa entità, potenzialmente condizionati dalla bassa numerosità campionaria di questo lavoro; ciononostante, e con molta prudenza, nelle loro conclusioni gli autori riterranno che proprio la presenza di tali effetti dannosi controindichi, allo stato attuale, l’uso degli steroidi topici ad alto dosaggio nelle crisi dispnoiche acute parainfettive, pur in presenza di dati di efficacia statisticamente significativi.

Conclusioni del lavoro
Alte dosi di Fluticasone Propionato inalate all’esordio di una infezione delle alte vie respiratorie si sono dimostrate efficaci in via preventiva, riducendo il ricorso a trattamenti con steroidi orali durante gli episodi di broncospasmo acuto parainfettivo in bambini di 1-6 anni che ne avevano di frequente sofferto in un  recente passato.
Il riscontro, nel corso di questo lavoro preliminare, di una lieve diminuzione della velocità di crescita annua sia staturale che ponderale nei bambini sottoposti al trattamento attivo, limitano di fatto, allo stato attuale delle conoscenze, la possibilità di ricorrere a questa particolare strategia preventiva. 

Commenti
La strategia di prevenzione secondaria del broncospasmo infantile virus-indotto attraverso l’uso precoce di alte dosi di steroidi inalatori era già stata studiata negli anni ‘90 in alcuni lavori (1,2,3) nei quali questo tipo di intervento aveva dato risultati apprezzabili sotto il profilo clinico, pur in assenza di significatività statistica.
Per verificare la suddetta ipotesi, Francine Ducharme e colleghi hanno organizzato, in Canada, questo ampio studio multicentrico (4) di buone caratteristiche metodologiche (corretta randomizzazione, corretto occultamento delle liste, cecità tripla, calcolo della numerosità campionaria effettuato a priori e dopo aver chiaramente individuato come clinicamente rilevante una ben precisa variazione dell’outcome primario, precisa definizione dei criteri di inclusione/esclusione, analisi Intention To Treat, lungo periodo di intervento, assiduo rilevamento dei dati, assidua verifica della compliance genitoriale, dichiarazione non solo dei conflitti di interesse in atto ma anche della totale autonomia dei ricercatori rispetto agli sponsor del progetto, sia nella conduzione dello studio che  nell’analisi dei dati).
Nonostante l’impegno profuso nel condurlo secondo buone regole, al termine dello studio furono verificati quattro errori iniziali di randomizzazione, a causa dei quali 2 pazienti in ognuno dei 2 gruppi ricevettero l’intervento sbagliato e dovettero perciò essere analizzati secondo il trattamento effettivamente ricevuto e non secondo la vera intenzione a trattare.
Inoltre, nel lungo anno di durata dello studio, si verificarono un numero importante di dropouts (19% nel gruppo attivo, 34% nel gruppo placebo) determinati da eventi clinici sfavorevoli quali, ad esempio, l’eccessiva frequenza (2 su 4) di accessi asmatici che richiedevano una terapia sistemica, l’uso troppo prolungato della terapia inalatoria, l’evidenza di una sintomatologia cronica o, anche, la percezione soggettiva di inefficacia del trattamento eseguito. Non sono certo che l’applicazione dell’analisi ITT possa ragionevolmente ovviare ad una perdita di popolazione per protocollo così importante. Una veloce occhiata ai numeri evidenzia poi come i dropouts fossero avvenuti molto più di frequente nel gruppo placebo (34% vs 19%), facendo presumere una relazione diretta con la mancata assunzione del Fluticasone (questo dato rasenta, di fatto, la significatività statistica (Riduzione Assoluta del Rischio: 15% IC95% da -0.06 a 0.30).
Dubbi, ragionevoli credo, riguardano poi la validità della semplice “otalgia” quale criterio di avvio della profilassi intermittente: questo sintomo, rilevato dai genitori dei pazienti, può spesso comparire non nella fase acuta di una flogosi respiratoria, ma piuttosto in una sua fase avanzata, allorquando la concomitante infiammazione delle tube di Eustachio ha finito per determinare un consistente accumulo di catarro nell’orecchio medio. D’accordo invece sulla plausibilità degli altri sintomi di esordio, ovvero la rinorrea, la congestione nasale ed il mal di gola.
Infine alcune considerazioni sui risultati in termini di efficacia dell’intervento studiato (ho espresso più sopra le considerazioni sugli eventi avversi e sugli effetti dannosi del farmaco):
- gli autori avevano ritenuto clinicamente rilevante una differenza del 12.5% fra i cicli di trattamento steroideo sistemico eseguiti, nell’anno di studio, dal gruppo trattato e dal gruppo placebo. Ebbene, la differenza raggiunta fu soltanto del 10%, ma i risultati si rivelarono comunque significativi dal punto di vista statistico, pur con Intervalli di Confidenza dell’Odds Ratio ampi (stima puntuale 0.49, IC95% da 0.30 a 0.83). Risultati statisticamente significativi dunque, ma clinicamente meno rilevanti di quanto previsto.
- Più informativi, nel campo delle prove di efficacia, appaiono invece i risultati relativi all’outcome primario, quando essi vengono espressi come percentuale di bambini che avevano richiesto 1 o più cicli steroidei: la RAR fu del 25%, da cui deriva che, basandosi sui risultati di questo trial randomizzato multicentrico, è necessario trattare in modo intermittente e per un anno 4 bambini con alte dosi di steroidi inalatori per far sì che 1 di essi eviti una terapia con steroidi sistemici (NNT = 4 ,  valore puntuale molto buono, ma IC95% da 2 a 13, piuttosto ampio).
- Altri due risultati, anch’essi esposti in termini di percentuali di bambini e non di percentuali dei singoli eventi, hanno dimostrato una tendenza favorevole all’uso delle alte dosi di steroidi sistemici: questi sono il numero di bambini con 1 o più visite non programmate per asma ( RAR 9.6%, IC95% da -5.1 a 24.4) ed il numero di bambini con 1 o più ricoveri per asma (RAR  6.3,  IC95% da -7.3 a 19.8).
- E’ possibile che una maggior numerosità del campione, rispetto a quella del presente lavoro (definito peraltro come preliminare), possa produrre risultati statisticamente significativi e clinicamente rilevanti per un maggior numero di indicatori, sia di efficacia che di rischio.

BIBLIOGRAFIA

1. Svedmyr J, Nyberg E, Thunqvist P et al.  Prophylactic intermittent treatment with inhaled corticosteroids of asthma exacerbations due to airway infections in toddlers. Acta Paediatr  1999;88:42-7.
2. Wilson NM, Silverman M. Treatment of acute, episodic asthma in preschool children using intermittent high dose inhaled steroids at home. Arch Dis Child 1990;65:407-10.
3.  Connett G, Lenney W. Prevention of viral induced asthma attacks using inhaled  budesonide. Arch Dis Child 1993;68:85-7
4. Ducharme FM, Lemire C, Noya FJD et al.  Preemptive Use of High-Dose Fluticasone for Virus-Induced Wheezing in Young Children  NEJM  360;4:339-353