L'associazione adrenalina per aerosol e desametasone per bocca diminuisce, seppur in maniera modesta, il numero dei ricoveri per bronchiolite

Marcello Bergamini
Pediatra di Famiglia
Ferrara
marcello.bergamini@libero.it

in formato PDF

Domanda 
Si può migliorare il decorso clinico, in particolare diminuire il numero dei ricoveri, dei lattanti con bronchiolite acuta grazie all’inalazione di Adrenalina e di Desametasone orale, usati singolarmente oppure in associazione ?

Plint AC, Johnson DW, Patel H et al. for Pediatric Emergency Research Canada (PERC).  Epinephrine and Dexamethasone in Children with Bronchiolitis                   N Engl J Med 2009; 360;20:2079-89.

METODI

Disegno dello studio
Studio randomizzato controllato, multicentrico, multifattoriale (sono stati confrontati fra loro più interventi), in doppio cieco, controllato con doppio placebo, realizzato fra il 2004 e il 2007 in Canada con la partecipazione di 8 Dipartimenti di Emergenza Pediatrica (DEP) distribuiti sul territorio nazionale. L’intero studio è stato finanziato da agenzie e istituzioni pubbliche ed ogni sua fase, dalla raccolta all’analisi dei dati, alla loro elaborazione, alla stesura del manoscritto, risulta   appannaggio dei ricercatori.

Criteri di inclusione ed esclusione
Fu considerato eleggibile ogni lattante di età compresa fra le 6 settimane e l’anno di vita che si presentava in un DEP e riceveva (da un medico) la diagnosi di Bronchiolite definita, secondo l’orientamento statunitense, come il primo episodio di wheezing associato a segni di flogosi delle prime vie aeree durante il picco epidemico dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (RSV). Per essere incluso il bambino doveva presentarsi con una crisi di intensità moderato-severa misurata con il Respiratory Disease Assessment Instrument (RDAI), un punteggio validato, basato su 6 items (3 relativi alle caratteristiche del wheezing e 3 alle caratteristiche dei rientramenti toracici) il cui score può variare da 0 a 17, con un ordine crescente di gravità [1].  
Venivano pertanto esclusi dallo studio i bambini con punteggi RDAI inferiori a 4 o superiori a 15. Erano inoltre esclusi i bambini:
- con età gestazionale inferiore alle 37 settimane;
- ai quali era stata somministrato un broncodilatatore poco prima dell’arrivo in Ospedale, o in un qualsiasi altro momento precedente;
- che avevano ricevuto corticosteroidi sistemici nelle precedenti due settimane;
- con una diagnosi già definita di Asma;
- con grave compromissione generale, non solo per un RDAI superiore a 15, ma anche per frequenze cardiache >200/min e/o per frequenze respiratorie >80/min;
- affetti da malattie cardiopolmonari o da immunodeficienza;
- esposti di recente a contagio con virus Varicella Zooster.
Il lavoro di arruolamento era interamente gestito da un infermiere/a che, oltre a raccogliere le informazioni demografiche e l’anamnesi, effettuava il tampone naso-faringeo per la diagnosi di infezione da RSV, la misurazione iniziale della temperatura rettale (decidendo di somministrare Paracetamolo in caso di valori superiori a 38°C) e la saturazione capillare di O2 (decidendo di somministare ossigeno in caso di SaO2 < 92% in aria ambiente).

Randomizzazione e mascheramento della lista
I lattanti arruolati venivano randomizzati nei 4 gruppi di intervento tramite una sequenza generata al computer ed un sistema a blocchi “permuted” di 8 e 12 pazienti, stratificati per Centro di appartenenza.
Il mascheramento della lista di randomizzazione era ottenuto grazie alla opportuna numerazione dei recipienti che contenevano i vari farmaci.

Intervento

Gruppo 1
A. Due inalazioni eseguite, tramite nebulizzatore pneumatico,  con 3 ml di Adrenalina 1:1000 (a 8 litri/min), distanziate fra loro di ½ ora
B. Desametasone per via orale (ottenuto dalla formulazione per via parenterale del farmaco mescolata a due tipi di soluzioni dolcificanti commerciali) somministrato in fase acuta alla dose di 1 mg/kg fino ad un massimo di 10 mg e seguito, a domicilio, da altre 5 monodosi giornaliere di 0,6 mg/kg
Gruppo 2
A. Adrenalina per inalazione (come per il gruppo 1)
B. Placebo orale (le stesse quantità di un liquido contenente soltanto le due soluzioni dolcificanti)
Gruppo 3
A. Placebo per inalazione (3 ml di soluzione fisiologica)
B. Desameatsone orale (come per il gruppo 1)
Gruppo 4
A. Placebo per inalazione
B. Placebo orale

Solo dopo i primi 90 minuti dalla randomizzazione il medico poteva intervenire per valutare il paziente, decidere eventuali co-interventi e l’eventuale ricovero.

Cecità
La cecità del personale paramedico, dei medici e dei genitori era garantita dalla totale indistinguibilità dei diversi prodotti, per inalazione e per via orale.

Valutazione, follow-up e outcomes principali
Insieme all’insorgenza degli eventi avversi durante la fase intraospedaliera, l’infermiere responsabile rilevava RDAI, frequenza cardiaca, respiratoria e SaO2 ai minuti 0, 60, 120 e 240. La Temperatura era registrata dopo 2 e dopo 4 ore, la Pressione Arteriosa solo dopo 4 ore.
Sempre all’infermiera era assegnato il compito delle interviste telefoniche strutturate con i genitori destinate a raccogliere l’intera storia clinica successiva all’intervento in DEP (compliance nell’assunzione dei farmaci attraverso le due vie, visite presso il medico di base, notizie sull’alimentazione, sulle caratteristiche della tosse e dell’attività respiratoria, eventuali ricoveri).
Le interviste venivano fatte tutti i giorni durante la prima settimana, ogni due giorni durante la seconda, ogni tre durante la terza. Il rilevamento degli outcomes si interrompeva pertanto alla 22° giornata.
L’outcome primario, scelto dagli autori in quanto ritenuto particolarmente “robusto” allo scopo di valutare l’efficacia degli interventi studiati, fu il numero dei ricoveri per patologia respiratoria avvenuti entro la prima settimana dall’arruolamento.
Gli altri parametri rilevati telefonicamente venivano tutti a costituire gli outcomes secondari del lavoro, unitamente al numero dei ricoveri in prima giornata, al numero dei ricoveri entro la 22° giornata ed al cosiddetto “tempo alla dimissione”, inteso come il tempo intercorso fra la prima accettazione e il momento dell’ultima visita presso un qualsiasi DEP durante i 22 giorni di follow-up.
Fu calcolata a priori una numerosità campionaria di 800 pazienti, per poter dimostrare (con una potenza dell’80% ed una precisione del 95%) la significatività statistica di una differenza del 10%, fra ognuno dei gruppi, nel numero di ricoveri entro la 7° giornata. Erano state correttamente previste anche 2 analisi intermedie (interim analysis) per consentire  una eventuale interruzione prematura del trial, che in realtà non fu necessaria. Le regole di interruzione (stopping rules) non sono specificate dagli autori.
Altre tre caratteristiche del lavoro, qualitativamente importanti, vanno segnalate:
- furono stabilite a priori tre analisi di sottogruppo per l’outcome principale, una riguardante la presenza o meno di atopia , una la presenza o meno di infezione da RSV, una la durata dei sintomi prima dell’accettazione in DEP;
- per mantenersi più aderenti alla realtà di tutti i giorni gli Autori programmarono solo l’analisi statistica secondo l’intenzione a trattare (Intention to Treat analysis); l’analisi dei dati provenienti dai soli pazienti che avevano completato il protocollo sperimentale non fu riportata;
- venne stabilita un’analisi statistica delle interazioni fra: singolo centro, desametasone e  adrenalina. In caso di rilevamento di una qualche interazione fra questi tre elementi in gioco, era previsto il calcolo sia dei risultati “non aggiustati” che dei risultati “aggiustati per comparazioni multiple” [vedi 2,3].

Risultati  I°  - Flow-chart
- Le numerose caratteristiche di base degli 800 pazienti arruolati, fra i 3556 screenati , non differivano in modo statisticamente significativo [età, sesso, presentazione clinica, anamnesi personale e familiare, positività per RSV (circa il 65% in ogni gruppo)]
- le perdite al follow-up furono veramente irrisorie (< 0,4%)
- le uscite dal protocollo di studio (sospensione dello sciroppo a domicilio) non sembrano differire significativamente nei vari gruppi: 9,5% nel gruppo 1, 6,5% nel gruppo 2, 10% nel gruppo 3, 6% nel gruppo 4.

Risultati II° -  Efficacia
- Le differenze assolute nel numero dei ricoveri in ospedale, valutate ai tempi 0, a 7 giorni (l’outcome primario) e a 22 giorni, mostrarono nel loro insieme le seguenti caratteristiche (vedi Figura 1). I confronti di efficacia fra Adrenalina e Placebo e fra Desametasone e  Placebo risultarono decisamente non significativi in tutte e tre le fasi di rilevamento; il confronto fra Adrenalina+Desametasone e Placebo rasentò invece la significatività statistica sia alla 1° giornata che alla 22°, raggiungendola alla 7° giornata. Gli Autori, in vista della documentata interazione fra Adrenalina e Desametasone, presentano anche i risultati “aggiustati per comparazioni multiple”, in virtù dei quali viene meno anche la significatività del confronto in settima giornata.

Nella Tabella 1 ho riportato i valori puntuali del Rischio Relativo per ognuno dei suddetti confronti, compresi i valori “aggiustati”.
Per rischio relativo si intende il rapporto fra la frequenza di un evento sfavorevole in due gruppi, uno trattato, l’altro non trattato: solo le stime puntuali inferiori a 1 stanno ad indicare l’efficacia del trattamento rispetto al placebo.

Per un solo risultato (quello in grassetto) vale davvero la pena calcolare l’NNT: è necessario trattare 11 bambini con Adrenalina inalatoria + Desametasone orale per far sì che uno di essi eviti un ricovero entro la 7° giornata dal momento in cui si era presentato in DEP:
- Riduzione Assoluta del Rischio:  9.3%  ( IC95% da 1.3% a 17.4% )
- Numero di pazienti che è Necessario Trattare:  11 (IC95%  da 6 a 75).
In un’altra figura gli autori presentano l’andamento progressivo dei ricoveri, che risultavano già molto più numerosi in 3° giornata nel gruppo trattato con entrambe i farmaci rispetto agli altri 3 gruppi. Tale differenza però non risultava essere, in quel momento, significativa.
Infine, delle tre analisi di sottogruppo (RSV, atopia, gravità iniziale) pianificate per l’outcome “ricovero”, nessuna dette risultati significativi.

Risultati III° – Altri outcomes
Gli Autori segnalano, senza riportare dati numerici, che lo score RDAI e le frequenze respiratorie durante la I° ora di degenza furono significativamente migliori nei 400 bambini che assunsero Adrenalina per via inalatoria, così come furono tendenzialmente superiori le loro frequenze cardiache.
Nei pazienti del gruppo 1 fu dimostrato un minor “tempo alla dimissione” rispetto a quelli del gruppo placebo (p=0.02) nonchè la tendenza ad un più rapido miglioramento della funzionalità respiratoria.
Un certo numero di Eventi Avversi fu documentato nell’intera popolazione studiata, in assenza di significative differenze fra i gruppi (pallore nel 9,5%, tremori nel 1,9%, vomito nel 1,8%). Due pazienti, uno solo dei quali aveva assunto Adrenalina, ebbero ipertensione arteriosa transitoria di breve durata.
Co-interventi: l’uso di farmaci addizionali non fu trovato significativamente diverso fra i vari gruppi, sia per quanto riguarda i broncodilatatori nella fase acuta, che gli altri farmaci consentiti nel prosieguo dello studio.

COMMENTI                                                                       
L’arruolamento dei soli “infants” al primo episodio di wheezing, e solo di quelli compresi fra le 6 settimane e l’anno di vita, corrisponde, come già detto, ai criteri classificativi statunitensi per la Bronchiolite e garantisce, entro certi limiti, di trovarsi più probabilmente di fronte ad un primo episodio di Bronchiolite virale piuttosto che ad un episodio di wheezing di natura asmatica; e in effetti, nel lavoro di Plint la proporzione di lattanti con diagnosi iniziale di infezione da RSV fu considerevole (65%). Nell’editoriale di accompagnamento all’articolo qui riassunto [4], Frey e von Mutius pongono invece l’attenzione dei lettori sul fatto che non è possibile prevedere il fenotipo dei lattanti così individuati, ovvero se essi saranno, negli anni successivi, dei “fischiatori episodici” destinati a perdere l’iperreattività bronchiale dall’età scolare in avanti, oppure dei “fischiatori persistenti” destinati dunque all’Asma. Essi argomentano che se il lattante con la bronchiolite appartenesse al secondo fenotipo la sua risposta allo steroide sarebbe, in via ipotetica, migliore, e che questa incertezza rende inutile la fatica di capire quale terapia scegliere al primo episodio. Ma, a prescindere da questa inevitabile carenza prospettica, lo studio canadese ha il merito di voler cercare una possibile via per un problema, quello della bronchiolite acuta del lattante, per la quale  un approccio farmacologico sembra oggi poco percorribile, se si tiene conto dei risultati di alcune recenti metanalisi Cochrane sull’adrenalina e sui broncodilatatori (efficacia modesta e su outcomes di tipo solamente funzionale), e sugli steroidi orali o per inalazione (efficacia non dimostrata). Plint e colleghi hanno qui ipotizzato l’efficacia del tutto nuova di un intervento combinato Adrenalina-Desametasone ed hanno tentato di dimostrare la loro ipotesi allestendo un RCT quantitativamente importante e qualitativamente buono; hanno poi scelto un indicatore d’esito primario particolarmente robusto, la frequenza di  ricovero nei 7 giorni successivi alla visita di Pronto Soccorso.
Ho brevemente condotto l’analisi del lavoro tramite il Cochrane risk of bias tool, lo strumento che di recente viene raccomandato sia dalla Cochrane Collaboration [5] che dal recentissimo PRISMA Statement [6]; esso è basato sulla valutazione di sei domini relativi alla conduzione e all’esposizione dei risultati di uno studio. Il lavoro canadese sembra dotato di una buona validità intrinseca e affetto da un limitato rischio di errori sistematici: è buono infatti il processo della  randomizzazione, è corretto il mascheramento delle liste, adeguate sono le garanzie di cecità dei genitori, del personale paramedico e di quello medico; garantita l’impossibilità di riconoscere i prodotti placebo; quasi completo il report dei risultati (irrisorie perdite al follow-up); inferiori al 10% in ogni gruppo le sospensioni del trattamento (in modo corretto, gli autori hanno effettuato un’analisi dei dati  indipendente dal compimento o meno del protocollo). Unico neo sembra essere, in realtà, l’incompleto report dei dati e delle analisi statistiche per molti outcomes secondari ma, fatto importante per determinare la trasparenza dell’esposizione, di questi outcomes secondari vengono correttamente riportati sia i risultati significativi che quelli non significativi.
Scendendo ai risultati veri e propri del trial, abbiamo visto come l’unico risultato debolmente significativo sia l’efficacia del trattamento combinato Adrenalina/Desametasone nel diminuire il numero dei ricoveri a sette giorni dall’inizio dei trattamenti. Tale efficacia è risultata, al termine del trial, quasi identica (9,3% la Riduzione Assoluta del Rischio, 11 l’NNT) a quel 10% ipotizzato all’inizio dagli autori. Plint e colleghi avevano infatti dichiarato che si sarebbero accontentati di ottenere, grazie ad uno degli interventi programmati, un risparmio di ricoveri del 10% entro i primi 7 giorni. Purtroppo la precisione di questa stima era, nel lavoro esaminato, piuttosto scadente: gli Intervalli di Confidenza ci dicono infatti che, in condizioni diverse dal setting sperimentale propostoci dai canadesi, potrebbe diventare necessario trattare da 6 fino a 75 lattanti per far sì che uno solo di essi non venga ricoverato.   
L’NNT di 11 (10,7 per l’esattezza), corrispondente ad un risparmio di ricoveri di poco meno del 10%, è stato ritenuto troppo elevato da parte di diversi commentatori [4,7]. Ma, ogni volta che si valuta un NNT è opportuno considerare la gravità del quadro patologico che si evita o si migliora con l’intervento dimostratosi efficace. E’ possibile perciò che vengano considerati clinicamente rilevanti NNT molto superiori a 10 qualora ci si trovi di fronte ad una patologia grave o gravissima. In quel caso si riterrà comunque giustificato l’utilizzo di quella terapia, sempre che essa si sia dimostrata sicura e priva di effetti collaterali importanti.
In conclusione, le questioni che emergono dalla lettura del trial multicentrico canadese sono numerose:
- Vale ancora la pena, correndo l’anno 2009, ricercare per la bronchiolite del lattante una soluzione farmacologica della quale recentemente si sono sprecati smentite e ridimensionamenti?
- L’impatto sanitario, organizzativo, economico, sociale, psicologico, di ogni singolo  ricovero di lattante per Bronchiolite acuta, è forte a tal punto da giustificare l’utilizzo di una terapia (dal costo minimo peraltro) dotata dei sopra esposti parametri di efficacia?
- Se davvero l’unico intervento efficace è “Adrenalina+Desametasone”, un ulteriore allargamento della popolazione studiata nell’ambito di un trial dedicato al solo confronto di questo intervento con il Placebo, potrebbe portare a prove di efficacia migliori (NNT più bassi) e più precise (IC più ristretti)?
- E’ pienamente giustificato il timore per gli effetti sfavorevoli? Nel trial canadese gli eventi avversi ebbero una frequenza davvero modesta e non diversa da gruppo a gruppo, la loro  entità è stata lieve e i quadri clinici rilevati non erano causalmente riconducibili al tipo di intervento. Nello studio di Schuh e colleghi del 2002 [8], molto meno numeroso di quello di Plint (70 pazienti sotto i 2 anni) ma effettuato con gli stessi dosaggi, non venne descritto alcun evento avverso. Nel più recente studio dello stesso gruppo della Schuh, 40 bambini trattati con la stessa dose iniziale di Desametasone orale e con 4 successive dosi di soli 0.15 mg/kg, fu riscontrato un maggiore, ma modesto e non significativo, aumento della pressione arteriosa nei bambini trattati con dosi multiple rispetto a quelli trattati con la sola prima dose di 1 mg/kg [9]. Nel loro editoriale Frey e von Mutius non citano Schuh, ma paventano un rischio di eventi avversi gravi attribuibile alle alte dosi di steroidi orali usate da Plint,  citando un solo studio  sperimentale sulla crescita staturale dei ratti (?) [10]. Da un breve esame della letteratura relativa a bambini sotto l’anno di vita, emergono alcuni trial randomizzati che documentano effetti indesiderati importanti, sullo sviluppo neurologico e sulla statura, di terapie steroidee sistemiche ad alte dosi, ma si tratta sempre di lavori su popolazioni di lattanti molto particolari (grandi prematuri, affetti da neoplasie ematologiche o patologie nefrosiche, portatori di angiomi capillari invalidanti) che venivano trattati per periodi di mesi e non per soli cinque giorni.

BIBLIOGRAFIA

1. Lowell DI, Lister G, Von Koss HRN, et al.  Wheezing in infants: the response to epinephrine. Pediatrics 1987;79:939-45.
2. Westfall PH. Multiple testing of general contrasts using logical constraints and correlations. J Am Stat Assoc 1997; 92:299-306.
3. Hothorn T, Bretz F, Westfall P. Simultaneous inference in general parametric models. Biom J 2008;50:346-63
4. Frey U, von Mutius E  The challenge of managing wheezing in infants N Engl J Med  2009; 360;20:2130-33
5. Higgins JPT, Green S.  Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.0.0 [updated February 2008]. The Cochrane Collaboration. Available: http://www.cochrane-handbook.org/. Ultimo accesso 08/08/2009
6. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, The PRISMA Group (2008)  Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: The PRISMA Statement. PLoS Med 6: e1000097. 10.1371/journal.pmed.1000097.
7. Ventura A. La Pagina Gialla. Medico e Bambino 2009;6:353
8. Schuh S, Coates AL, Binnie R, et al.  Efficacy of oral dexamethasone in outpatients with acute bronchiolitis. J Pediatr  2002;140:27-32.
9. Schuh S, Coates AL, Dick P.  A Single Versus Multiple Doses of Dexamethasone in Infants Wheezing for the First Time Pediatric Pulmonology 2008;43:844–850
10. Tschanz SA, Damke BM, Burri PH. Influence of postnatally administered glucocorticoids on rat lung growth. Biol Neonate 1995;68:229-45.