Il fluticasone spray nasale è efficace negli adulti nel ridurre il volume dei polipi nasali

Giovanni Simeone Pediatra di famiglia Mesagne (BR)

Long -term study of fluticasone proprionate acquous nasal spray in acute and maintenance therapy of nasal polyposis
R.Jankoswsky, J-M Klossek, V. Attali, A. Coste, E. Serrano
Allergy 2009: 64:944-950

Domanda:
Il fluticasone propionato spray nasale è efficace nella cura della fase acuta della poliposi nasale  (PN) e nella terapia di mantenimento?

Background
La PN ha una prevalenza  nella popolazione generale del 4% , si sviluppa per ragioni sconosciute nel 7-15% dei pazienti con asma e fino al 96% nei pazienti con intolleranza all'aspirina. La prevalenza  aumenta  con l'eta', la media delle persone colpite ha 42 anni. Nonostante gli steroidi nasali topci siano la I scelta per la cura (FP, Budesonide, , MF ) non vi sono dati consistenti sull'efficacia e sulla tollerabilita' a lungo termine di tali farmaci

METODI

Obiettivo dello studio:
valutare l'efficacia ed il profilo di sicurezza del FP nasale 200 microg bid come terapia d'attacco nella poliposi nasale. Valutare l'efficacia e la tollerabilità del FP al dosaggio di 200 microg bid o 1 volta al giorno come  terapia di mantenimento per un periodo complessivo di  7 mesi.

Disegno dello studio:
Studio clinico randomizzato, (SCR) multicentrico, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo
Occultamento della lista
non viene fornita alcuna informazione  è completamente assente la spiegazione delle modalita' di creazione della lista di randomizzazione, l'eventuale stratificazione per centro di arruolamento o dei blocchi di randomizzazione, né viene riportato come sia stato possibile mantenere la cecità del trattamento.

Setting
Servizi di Otorinolaringoiatria di alcuni Ospedali Francesi.

Popolazione arruolata:
giovani di eta maggiore di 18 anni  ( media  50 anni) con diagnosi di PN sintomatica bilaterale con almeno due dei seguenti sintomi (definizione di caso) : ostruzione nasale, rinorrea, nasal drip anteriore o posteriore iposmia o anosmia.
Criteri di esclusione: assunzione di steroidi sistemici , anticolinergici nasali o farmaci nasali contenenti zolfo nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento ovvero antistaminici o steroidi nasali nei 15 giorni prima dell'arruolamento, pazienti con storia etmoidectomia, deviazione nasale di grado severo, storia di epistassi severa, asma grave o non controllata che necessitasse di uso di steroidi sistemici. Uso giornaliero di soluzione salina o impossibilita' a sospendere tale trattamento oppure  la presenza di altre condizioni mediche importanti vengono altrimenti specificate)

Durata follow up : lo studio ha avuto una durata complessiva di otto mesi, cosi' suddivisi:
1) fase di attacco della durata di 1 mese
2) fase di mantenimento della durata di 1 mese
3) follow-up di 6 mesi

Intervento:
Possiamo suddividerlo in 3 periodi:
dopo un periodo di run-in di 7-14 giorni i pazienti venivano randomizzati al trattamento attivo o al placebo con le seguenti modalità:

periodo 1 nel corso del quale i 242 pazienti ricevevano
1) FP spray nasale al dosaggio di 200 microg bid    (161 pazienti)  Gruppo 1+2
2) placebo                                                         (81 pazienti)       Gruppo 3

periodo 2   mantenimento nel quale i pazienti trattati ricevevano
1) FP 200 mg bd    ( 79 pazienti)
2) FP 200 mg od + placebo od  (82 pazienti)
3) placebo     (81 pazienti)

periodo 3 follow-up ( durata 6 mesi)
1) FP 200 mg bid      (Gruppo 1)
2) FP od+ placebo     ( gruppo 2)
3) il gruppo placebo  riceveva anch'esso FP 200 mc bid  ( gruppo 3)
Durante l'intera durata dello studio erano permessi   analgesici (non FANS o aspirina) antibiotici ed anti-asmatici. Durante il periodo 3 e erano permessi , antistaminici  steroidi sistemici  e lavaggi con soluzione salina  . Non erano permessi durante l'intero studio , steroidi nasali diversi dal FP , vasocostrittori, anticolinergici , gocce contenenti zolfo, FANS e aspirina.
Durante il periodo di run-in e l'intero studio  non erano permessi interventi di polipectomia o di  etmoidectomia.

Misure di esito:
Durante i periodo 1 e 2 veniva registrata, da parte dei pazienti, a domicilio la misurazione serale del PNIF (Picco Nasale di Flusso Inspiratorio). Inoltre venivano riportati su un diario (DRC) dei punteggi  riguardo a i sintomi riferiti alle 24 ore precedenti, mediante una scala a 4 valori (Likert-scale) con le seguenti voci:
nessuno, lieve,, moderato o severe .
Misura di esito primaria:
era rappresentata  dalla variazione del PNIF dal valore basale iniziale a quello registrato nel corso delle visite dopo il Periodo 1.
Misura di esito secondaria:
- variazione del PNIF  dal valore basale iniziale dopo i periodi 2 e 3
- media serale del PNIF e tutta una serie di sintomi soggettivi come:
- valutazione della rinorrea, dell'ostruzione nasale valutazione dell'olfatto e del gusto  mediante una VAS , scala analogica visuale di mm 100  con il limite  0 che voleva significa re sintomatologia alla massima intensita' e 100 assenza di sintomatologia.

-valutazione del Grado della poliposi nasale valutata mediante endoscopia (Grado 0 ASSENZA di PN, GRADO 1: PN presente nel meato medio, Grado II PN oltre il meato medio ma che non blocca il naso completamente, Grado III :PN che ostruisce completamente il naso);
I pazienti effettuavano 6 visite di controllo in Clinica ORL  durante l'intero periodo dello studio nel corso delle quali venivano riportati eventuali problemi agli investigatori.

RISULTATI
261 reclutati , randomizzati 246 ,  di eta' media di 50 anni  con rapporto maschi/femmine  60/40 %  con un PNIF basale medio di 108 l/mITT  Lo studio viene completato da 199 pazienti  con una perdita pari al 19,1 cosi' suddivisa
Gruppo 1  (79 pazienti) 85%, gruppo 2 (82 pazienti) 83% , Gruppo 3  (81) 77%

46 pari a quasi il 19% sono usciti dallo studio, ne vengono spiegate le ragioni
L'analisi dei dati viene fatta per i periodi nei quali è stato suddiviso lo studio

PERIODO 1
Valutazione dell'efficacia del FP  200 micro gr bid ( gruppo 1+2 ) vs placebo Gruppo 3

Per quanto riguarda l'outcome principale,  il PNIF nel gruppo dei trattati  passa da 108.6±53.8 a 141.4±52.9 l/min  restando pressochè immodificato nei pazienti che ricevono placebo 106.4±43.4 vs 112.3 48 l/min.

PERIODO 2 :
a) comparazione dei due regimi terapeutici

b) Confronto Gruppo 2

PERIODO 3 efficacia a lungo termine
Entrambi i dosaggi di FP :
200 microg  bidx 8 mesi ( gruppo I9
200 microg xbid 1 mese e  200 microg x 7 mesi Gruppo 2   risultano efficaci. Alla fine dello studio, dopo il periodo di mantenimento il PNIF rimane stabile nel gruppo 1 (41.8-42.8 l/min) mentre aumenta lievemente nel gruppo 2 ( 26.6-34.9 l/min senza alcuna differnza significativa  tra i 2 gruppi  anche rispetto al grado  endoscopico di poliposi nasale di sintomi.Effetti collaterali:si sono verificate in totale di 281 reazioni avverse  distribuiti in maniera non statisticamente differente tra i gruppi. L'incidenza di di reazioni dovute al farmacoi ( sinusite, rinite, cefalea e bronchite è simile nei tre gruppi (4-6%) L'epistassi viene riscontrata maggiormente nel gruppo 1 e 2  ( 4% e 1%)  e 0 nel gruppo 3 durante il Periodo 1Conclusioni-
Il FP al dosaggio di 200 microg bid è  risultato efficace e ben tollerato nel trattamento acuto della PN dove riesce a ridurre la sintomatologia  ed il volume dei polipi nasali. Una volta che i sintomi sono ben controllati la riduzione del farmaco, al dosaggio a 200 una volta al giorno, permette di mantenere tale risultato per lungo tempo con un buon profilo di sicurezza.

Commento
Il Fluticasone proprionato è un farmaco che viene ampiamente utilizzato nella rinite allergica in eta' pediatrica e come trattamento medico nei casi di ipertrofia adenoidea. Questo studio , anche se non propriamente coinvolgente una popolazione ed una patologia propria dell'eta pediatrica sottolinea ancora una volta l'efficacia del farmaco e il suo buon profilo di sicurezza, anche se impiegato per lungo periodo. Gli autori usano come mezzo per valutare l'ostruzione nasale il Peak Nasal Inspiratory Flow che correla bene con il grado di ostruzione nasale  e rappresenta un metodo riproducibile.
Le differenze riscontrate tra i gruppi 1 e 2 dopo il primo mese, evidenziano l'ipotesi che un dosaggio maggiore  (200 microg 2 volte al giorno) sia piu' efficace nell'ottenere una riduzione della poliposi e, quindi, un controllo dei sintomi. Nel corso del secondo mese, i pazienti del braccio attivo, con entrambi i dosaggi terapeutici di FP hanno presentato risultati maggiormente efficaci del placebo ma i pazienti con 200 microg  evidenzianoo un plateau nell'effetto sul  PNIF, mentre quelli a dosaggio doppio mostrano un incremento ulteriore.
Durante il periodo 3 entrambe le dosi di FP hanno dimostrato un 'efficacia persistente, ma alla  fine dello studio la differenza osservata tra i gruppi non è risultata statisticamente  significativa indicando che FP 200 μgr, oid è efficace allo stesso modo di bid per il trattamento a lungo termine
Dal punto di vista metodologico il lavoro di Jankoswi e collaboratori contiene svariati bias, relativamente alla sua validita' interna quindi, la sua applicabilità nell'utilizzo quotidiano ( validita' esterna) è quanto meno sub judice.
Infatti non vi è nessuna spiegazione su come sia stata generata la lista di randomizzazione,  né se vi sia stata una stratificazione a blocchi nei vari centri che hanno partecipato allo studio. Non viene neppure descritta la strategia utilizzata per mantenere nascosta la sequenza di allocazione (allocation concealment) sino all’assegnazione del paziente. Non vengono precisati   gli attori coinvolti nel processo di randomizzazione: chi genera la lista, chi arruola i partecipanti, chi li assegna a ciascun gruppo. Inoltre non viene detto come i trattamenti assegnati al braccio attivo e al placebo fossero stati preparati e mantenuti “nascosti” a medici e pazienti.
Non vi è nessun calcolo preliminare della numerosita' campionaria, dell'effetto clinico minimo efficace, della “soglia decisionale” riguardo il Peak Nasal Inspiratory Flow (PNIF), prescelta dagli autori come Minima Differenza clinicamente rilevante prima dell'inizio dello studio. Questo significa che qualunque risultato  efficace fosse stato trovato , poteva essere considerato valido.
Inoltre  il numero di drop-outs , pari al 19,5% si avvicina  molto al fatidico 20% che per convenzione rende inefficace i risultati dello studio. Vi è da dire, a discolpa degli autori, che si trattata di uno studio con un follo-up abbastanza lungo  ( 7 mesi). Ad ogni modo sono indicate le ragioni dei “persi al follow-up .
Non vengono esplicitati dagli autori del lavoro eventuali conflitti di interesse, ma se guardiamo con attenzione al gruppo di estensori dell'articolo notiamo che comprende anche un “dipendente” della Glaxo-Smith Kline axo, casa produttrice nel mondo del fluticasone spray nasale ! Un bell'esempio di studio indipendente!
In conclusione i risultati di questo studio dimostrerebbero come 200 ugr di FP siano efficace nell'aumentare il PNIF basale del 25% e nel ridurre il volume dei polipi nasali, ma purtroppo questi risultati devono essere accolti con molta cautela a causa dei numerosi bias presenti.